缺血性卒中的中西醫(yī)病因病機(jī)及治療進(jìn)展

祁中陽，徐運(yùn)

(南京中醫(yī)藥大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京)

0 引言

腦卒中，具有發(fā)病率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高和致殘率高的特點(diǎn)，對(duì)人民生命健康造成了巨大危害。隨著生活方式的改變以及人口老齡化等因素的影響，近年來，我國腦卒中發(fā)病率仍然呈現(xiàn)不斷上升的趨勢，并且逐漸年輕化[1]。缺血性卒中是腦卒中的主要類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[2]。缺血性卒中是因腦部血管狹窄甚至閉塞引起血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，引起神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，如運(yùn)動(dòng)障礙、感覺異常等，嚴(yán)重影響患者的日常工作、生活能力，給家庭和社會(huì)也帶來沉重的負(fù)擔(dān)。缺血性卒中，中醫(yī)學(xué)沒有與之對(duì)應(yīng)的概念，歸屬于“中風(fēng)病”范疇。本文將從中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度對(duì)其病因病機(jī)、辯證分型、治療方法等方面進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)中風(fēng)病的認(rèn)識(shí)

1.1 病因病機(jī)

中風(fēng)的病因病機(jī)從古至今經(jīng)歷了不斷的發(fā)展和完善。大體以唐宋為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，分為以“內(nèi)風(fēng)”和“外風(fēng)”理論兩個(gè)階段[3]。唐宋之前以“外風(fēng)”學(xué)說為主，主要受“內(nèi)虛邪中”觀點(diǎn)的影響?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中最早提到“內(nèi)虛邪中”的觀點(diǎn)，張仲景又進(jìn)一步發(fā)展中風(fēng)的病因病機(jī)理論，如《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》曰：“邪在于絡(luò)……邪在于經(jīng)……邪入于腑……邪入于臟……”，提出了中經(jīng)絡(luò)和中臟腑的分類方法，對(duì)后世醫(yī)家影響深遠(yuǎn)。唐宋以后以“內(nèi)風(fēng)”學(xué)說為主。劉完素提出了中風(fēng)的“心火暴甚”學(xué)說，在《素問玄機(jī)原病式·六氣為病》指出“由乎將息失宜，而心火暴甚，腎水虛衰，則陰虛陽實(shí)，而熱氣怫郁，心神昏冒，筋骨不用，而卒倒無所知也。”張從正主張“肝風(fēng)偏勝”，朱丹溪提出了“痰濕生熱”的觀點(diǎn)，在《丹溪心法·論中風(fēng)》中指出“東南之人，多是濕土生痰，痰生熱，熱生風(fēng)也”、“半身不遂，大率多痰”。又如張景岳倡導(dǎo)中風(fēng)的“內(nèi)傷積損”理論，在《景岳全書》有“蓋其陰虧于前，而陽傷于后……所以忽爾昏憒，卒然仆倒”的記載。清·葉天士倡導(dǎo)“陽亢風(fēng)動(dòng)”學(xué)說。王清任創(chuàng)“氣虛血瘀”理論，在《醫(yī)林改錯(cuò)》提出：“君言半身不遂，虧損元?dú)馐瞧浔驹??！?，并?chuàng)立了至今臨床仍廣泛應(yīng)用的補(bǔ)陽還五湯。

現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)中風(fēng)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)進(jìn)一步深化和統(tǒng)一，一般認(rèn)為中風(fēng)基本病機(jī)為陰陽失調(diào)，氣血逆亂。其病理要素歸納起來為風(fēng)、火、氣、痰、瘀、虛六端。病位在腦，與肝腎密切相關(guān)。病性本虛標(biāo)實(shí)。根據(jù)病位深淺、病情輕重可分為中經(jīng)絡(luò)和中臟腑。常認(rèn)為發(fā)病之初，風(fēng)陽痰火等因素?zé)胧?，致氣血上菀，故發(fā)病急性期常以標(biāo)實(shí)為主。目前多認(rèn)為進(jìn)入恢復(fù)期后，由于病程較長，遷延不愈，久病致虛，患者脾胃運(yùn)化功能虧虛，氣血生化乏源，氣虛無以推動(dòng)血行，多屬本虛標(biāo)實(shí)之證，主要的病機(jī)為氣虛血瘀[4]。

1.2 辨證分型

1996 年國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[5]，將中風(fēng)證型分為風(fēng)痰火亢、風(fēng)火上擾、痰熱腑實(shí)、風(fēng)痰瘀阻、痰濕蒙神、氣虛血瘀、陰虛風(fēng)動(dòng)等七大證型，并根據(jù)中風(fēng)病的病程，將之前后分成3 期：急性期、恢復(fù)期和后遺癥期。對(duì)中風(fēng)病辨證論治有重要的指導(dǎo)意義?！吨嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)》[6](第七版)將中風(fēng)分為中經(jīng)絡(luò)(風(fēng)痰入絡(luò)、風(fēng)陽上擾、陰虛風(fēng)動(dòng))、中臟腑(痰熱腑實(shí)、痰火瘀閉、陰竭陽脫)及恢復(fù)期(風(fēng)痰瘀阻、氣虛絡(luò)瘀、肝腎虧虛)等10 種證型?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)在繼承總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)、理論的基礎(chǔ)上，有自己新的認(rèn)識(shí)。孟繁麗[7]在基于已有標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)科書籍以及流行病學(xué)調(diào)查運(yùn)用多元統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行缺血性中風(fēng)病恢復(fù)期中醫(yī)辨證規(guī)范研究后，總結(jié)出常見的證型為氣虛血瘀證、陰虛風(fēng)動(dòng)證、肝陽暴亢證、痰瘀阻絡(luò)證、痰熱腑實(shí)證、風(fēng)痰阻絡(luò)證。

1.3 中醫(yī)治療

1.3.1 中藥方劑

邱勝衛(wèi)[8]運(yùn)用腦心通膠囊進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果表明腦心通膠囊可改善患者的中醫(yī)證候。賈文玉[9]把缺血性中風(fēng)恢復(fù)期的氣虛血瘀型患者72 例，隨機(jī)分為兩組各36 例，對(duì)照組給予西藥常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合通脈舒絡(luò)膠囊治療28 天后分別進(jìn)行中醫(yī)癥候評(píng)分、神經(jīng)功能缺損評(píng)分及安全性評(píng)估，結(jié)果顯示通脈舒絡(luò)膠囊能夠明顯降低缺血性中風(fēng)恢復(fù)期神經(jīng)功能缺損評(píng)分，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善氣虛血瘀證的中醫(yī)癥候評(píng)分，降低血漿纖維蛋白原、C 反應(yīng)蛋白水平，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。暴立業(yè)[10]運(yùn)用活血通絡(luò)方治療，研究結(jié)果表明活血通絡(luò)方治療缺血性腦卒中恢復(fù)期患者有確切的療效，能改善患者中醫(yī)癥候積分及神經(jīng)功能缺損情況，恢復(fù)肢體功能；提高患者日常生活質(zhì)量，極大的減少患者的痛苦和家庭負(fù)擔(dān)，且安全無不良反應(yīng)。神經(jīng)血管單元(NVU)這一概念的提出改變了人們對(duì)單純恢復(fù)血供治療卒中后神經(jīng)元損傷的認(rèn)識(shí)，徐榛敏等[11]指出中醫(yī)藥具有多組分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的全面保護(hù)及整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，符合神經(jīng)血管單元治療策略的需求。以上研究表明中醫(yī)藥對(duì)于改善卒中后神經(jīng)功能缺損癥狀有一定的優(yōu)勢。

1.3.2 其他治療

臨床上除了對(duì)本病運(yùn)用中藥方劑辨證論治外，針灸、推拿等綜合治療也起到了重要的輔助治療作用。石學(xué)敏院士創(chuàng)立了“醒腦開竅”針刺法，臨床研究[12]證實(shí)“醒腦開竅”針刺法治療中風(fēng)病總有效率為98.56%，大大提高了中風(fēng)病的治愈率，降低了致殘率，減少了病死率。韓振翔等[13]對(duì)腦卒中痙攣性偏癱患者采用Bobath 康復(fù)技術(shù)治療結(jié)合關(guān)刺溫針法治療，結(jié)果表明：關(guān)刺溫針法結(jié)合Bobath 康復(fù)技術(shù)可有效改善卒中后痙攣期偏癱患者上肢痙攣狀態(tài)，改善患者肢體功能，提高患者生存質(zhì)量。曹賢暢等[14]在現(xiàn)代康復(fù)治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)推拿治療，以1 個(gè)月為療程。觀察并對(duì)比兩組的臨床療效，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)推拿結(jié)合現(xiàn)代康復(fù)對(duì)老年腦卒中患者痙攣狀態(tài)和神經(jīng)功能有明顯的改善作用，同時(shí)能提高患者肢體運(yùn)動(dòng)功能、提升生活質(zhì)量。程建貞等[15]對(duì)腦卒中手功能障礙患者予中藥熏洗+經(jīng)顱直流電刺激+強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)措施。治療4 周后結(jié)果證實(shí)：中藥熏洗聯(lián)合中樞－外周－中樞閉環(huán)康復(fù)理念可以顯著提高腦卒中后手功能障礙患者上肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善手功能，提高日?；顒?dòng)能力。上述研究表明，中醫(yī)綜合治療，能夠有效改善腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)能力，提高日常生活能力，改善生活質(zhì)量。中醫(yī)藥綜合治療有其自身獨(dú)特優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合治療將成為未來腦卒中恢復(fù)期治療的趨勢。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)缺血性卒中的認(rèn)識(shí)

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制

缺血性卒中的病因主要是顱內(nèi)及頸部大動(dòng)脈粥樣硬化，腦梗死的發(fā)病原因多認(rèn)為與血管壁病變、血液成分和血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)[16]。缺血性腦卒中的臨床病理過程為腦組織血液供應(yīng)出現(xiàn)障礙，局部腦組織缺氧、缺血和神經(jīng)壞死。目前研究認(rèn)為缺血性卒中發(fā)病機(jī)制包括：能量耗竭與酸中毒、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、氧自由基損傷、興奮性氨基酸毒性作用、炎癥細(xì)胞因子損害、細(xì)胞凋亡等[17]。

腦的能量主要來源于葡萄糖的有氧代謝，幾乎無能量儲(chǔ)備，腦組織對(duì)缺血缺氧性損害非常敏感。腦組織發(fā)生缺血缺氧后，嚴(yán)重缺血的腦組織能量很快耗竭，腦的有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧代謝，產(chǎn)生大量的乳酸，乳酸大量堆積對(duì)腦組織產(chǎn)生損害。劉國政認(rèn)為[18]腦缺血損害發(fā)生后，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重Ca2+平衡失調(diào)，蓄積在神經(jīng)組織內(nèi)的大量Ca2+會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用，引起一系列病理反應(yīng)，加劇繼發(fā)性腦缺血損害，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死。同時(shí)腦缺血時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧，遠(yuǎn)超出內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的清除能力，自由基清除的動(dòng)態(tài)平衡受破壞，另外腦組織自身缺血缺氧生成過量氧自由基，進(jìn)一步加重了腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞損傷的程度[19]。腦缺血時(shí)很快出現(xiàn)能量耗竭，以谷氨酸為主的興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)運(yùn)和再攝取障礙，谷氨酸從突觸前神經(jīng)末梢釋放并在細(xì)胞間隙積累，激活谷氨酸受體，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流從而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣超載等一系列生化變化。對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性損害作用。興奮性氨基酸還可通過其它途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。當(dāng)局部腦組織缺血后，發(fā)生早期炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，腦細(xì)胞釋放IL-1β 和IL-18 等前炎癥因子，同時(shí)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，并使前炎癥細(xì)胞聚集到局部病灶，如炎癥趨化因子及其受體、IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子、整合素和黏附分子、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)。上述炎癥反應(yīng)對(duì)腦組織產(chǎn)生進(jìn)一步損傷[20]。過量的谷氨酸受體的激活、氧自由基釋放和細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載等因素，通過凋亡相關(guān)基因的激活與調(diào)控、啟動(dòng)細(xì)胞死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終造成細(xì)胞凋亡過程。

2.2 西醫(yī)治療

缺血性卒中的治療應(yīng)結(jié)合病因、發(fā)病時(shí)間及患者基礎(chǔ)情況等進(jìn)行個(gè)體化治療。急性腦卒中治療分為一般處理和特異性治療[21]。一般治療包括降壓、血糖管理等內(nèi)科常規(guī)治療，特異性治療起著關(guān)鍵的治療作用，本文主要討論特異性治療。進(jìn)入恢復(fù)期后主要是抗血小板聚集、降脂穩(wěn)班等治療，以改善預(yù)后及降低復(fù)發(fā)率。

2.2.1 靜脈溶栓

目前認(rèn)為，靜脈溶栓治療仍然是急性缺血性卒中早期恢復(fù)血流供應(yīng)的首選治療方法。對(duì)缺血性腦卒中患者，按照適應(yīng)證、禁忌證和相對(duì)禁忌證嚴(yán)格篩選后，溶栓前控制降壓，使收縮壓＜180mmHg，舒張壓＜105mmHg。發(fā)病4.5 內(nèi)或6 小時(shí)內(nèi)者可給予重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)或尿激酶溶栓治療[22]，但靜脈溶栓存在嚴(yán)格的治療時(shí)間窗限制。此外，靜脈溶栓也存在著顱內(nèi)出血等相關(guān)并發(fā)癥。

2.2.2 血管內(nèi)治療

對(duì)于靜脈溶栓有禁忌的患者，經(jīng)過篩選后可予血管內(nèi)治療(包括血管內(nèi)機(jī)械取栓、動(dòng)脈溶栓、血管成形術(shù))。目前的研究表明[23]，動(dòng)脈溶栓的治療獲益并沒有得到充分的證實(shí)，被視為挽救性治療，而血管內(nèi)機(jī)械取栓治療是目前一線的血管內(nèi)治療方法，其中可回收支架的使用優(yōu)先于血栓切除術(shù)。最新研究將機(jī)械取栓時(shí)間窗由原來6h 擴(kuò)展到24h[24]。血管成形術(shù)的安全性和有效性尚未完全得到完全證實(shí)。

2.2.3 抗血小板治療

缺血性卒中患者應(yīng)在發(fā)病后24 至48 小時(shí)內(nèi)服用阿司匹林。對(duì)于靜脈rt-PA 溶栓治療的患者，阿司匹林的給藥通常推遲到24 小時(shí)后服用[24]。對(duì)于有阿司匹林使用禁忌癥的患者，可以使用氯吡格雷等抗血小板藥物。我國學(xué)者王擁軍等進(jìn)行的 CHANCE 實(shí)驗(yàn)[25]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)輕型卒中患者(NIHSS 評(píng)分≤3)或高危短暫性腦缺血發(fā)作患者(ABCD2 評(píng)分≥4)，在發(fā)病24 小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)阿司匹林100mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75mg/d雙重抗血小板治療并持續(xù)21 天，然后單用氯吡格雷75mg/d至90 天，能顯著降低90 天內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并不增加90天內(nèi)的出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.4 抗凝治療

缺血性卒中急性期的抗凝治療一直存在爭議，國內(nèi)外指南均不推薦缺血性卒中卒中急性期的抗凝治療，其有限性和安全性有待進(jìn)一步證實(shí)[21][23]。特殊情況下如需要抗凝，需要充分權(quán)衡治療的收益和風(fēng)險(xiǎn)。抗凝藥物能降低房顫患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。華法林是治療瓣膜心臟病引起的房顫的首公認(rèn)的治療方法，房顫血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)可降低64%[26]。華法林的目標(biāo)劑量是維持INR 在2.0-3.0，并注意監(jiān)測出血風(fēng)險(xiǎn)。直接口服抗凝劑(利伐沙班、阿哌沙班和達(dá)比加群等)在預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中和動(dòng)脈血栓栓塞方面優(yōu)于華法林[27]。

2.2.5 降纖治療

有研究表明，纖維蛋白原能夠獨(dú)立預(yù)測未來缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[28]。You S 等[29]研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者高初始纖維蛋白原水平與功能預(yù)后不良之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。一項(xiàng)納入1332 例急性缺血性卒中患者的降纖治療研究[30]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用降纖酶的降纖酶原多天給藥方案可以改善急性缺血性卒中患者的功能，但其有效性和安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于高纖維蛋白原血癥者可選用降纖治療。目前常用的降纖制劑有降纖酶，巴曲酶等。

2.2.6 他汀類藥物

研究證實(shí)，他汀類藥物治療可以減少首次和復(fù)發(fā)缺血性卒中的頻率[31]。他汀類藥物的治療獲益可能在很大程度上來自其降脂作用。實(shí)驗(yàn)研究表明，除降脂作用外，他汀類藥物還具有抗炎、抗氧化、抗血栓和促進(jìn)血栓溶解、上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶、穩(wěn)定斑塊、降低低密度脂蛋白氧化和血管生成等多種作用[32]。他汀類藥物應(yīng)作為動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者長期二級(jí)預(yù)防的藥物。服藥期間要注意患者可能出現(xiàn)他汀類藥物肌肉相關(guān)癥狀、肝病以及糖尿病、認(rèn)知障礙和出血性中風(fēng)等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[33]。目前臨床常用的他汀類藥物主要有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等。

2.2.7 神經(jīng)保護(hù)劑

當(dāng)前神經(jīng)保護(hù)劑的治療靶點(diǎn)主要集中于興奮性毒性、氧化和亞硝化應(yīng)激以及炎癥等方面[34]。近年來進(jìn)行了大量基礎(chǔ)和臨床前研究，并取得了一些積極的成果。然而，這些藥物的安全性和有效性在臨床試驗(yàn)中沒有得到證實(shí)，無法實(shí)現(xiàn)臨床的轉(zhuǎn)化[35]。

我國指南[2]目前并不推薦神經(jīng)保護(hù)劑的常規(guī)應(yīng)用，有依達(dá)拉奉、丁基苯酞等藥物可在評(píng)估患者病情的基礎(chǔ)上個(gè)體化應(yīng)用。國外指南[23]也并不推薦使用神經(jīng)保護(hù)劑。這在一定程度上限制了神經(jīng)保護(hù)劑的臨床應(yīng)用。

3 小結(jié)

目前西醫(yī)關(guān)于缺血性卒中的治療近年來也取得了極大的進(jìn)步，如靜脈溶栓以及血管內(nèi)治療適應(yīng)癥以及時(shí)間窗的不斷拓展，對(duì)缺血性卒中的治療具有確切的作用，但仍有其局限性。中醫(yī)藥對(duì)缺血性卒中的治療也具有一定的優(yōu)勢，目前已有多項(xiàng)研究[36-38]表明缺血性卒中的中西醫(yī)結(jié)合治療療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，中西醫(yī)結(jié)合治療方法能夠改善患者的癥狀及預(yù)后，且安全性較好。但中西醫(yī)結(jié)合治療方法仍需大樣本多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，以增加說服力，更好地應(yīng)用于臨床，造福于廣大患者。