三陰性乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測指標(biāo)的研究進(jìn)展

周敏，唐培志，向明鈞

(1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首；2.湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院乳甲外科，湖南 吉首)

0 引言

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，當(dāng)前是女性惡性腫瘤發(fā)病的首位[1]，其死亡率位于女性常見腫瘤中第二位，嚴(yán)重威脅女性健康[2]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變等，近些年乳腺癌的發(fā)病率不斷增加，并有年輕化趨勢。預(yù)測到2021 年，我國在每10 萬女性中將發(fā)現(xiàn)超過100 例的乳腺癌患者[3]。

1 三陰性乳腺癌的分子特征及臨床病理特征

2015 年，St.Gallen 乳腺癌共識[4]將乳腺癌分為4 個亞型：luminal B 型，luminal A 型，HER-2 過表達(dá)型，basal-like 型。需要注意的是，大多數(shù)三陰性乳腺癌的基因表達(dá)與基底樣乳腺癌相同，但是基底樣乳腺癌不表達(dá)PR、ER、HER2 的情況情況占大多數(shù)，這表明二者概念不能完全互換。三陰性乳腺癌(TNBC)是一種特殊的乳腺癌亞型，在所有乳腺癌中約占15%～20%[5]。其典型特征為雌激素、孕激素受體表達(dá)呈現(xiàn)為陰性，而人表皮生長因子受體2 無過表達(dá)。TNBC 惡性程度高，侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[6]。與非三陰性乳腺癌相比較，三陰性乳腺癌腫瘤細(xì)胞自我更新快、生命力強(qiáng)、遷徙能力高，這些都大大增加了腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險。三陰性乳腺癌患者大多有以下臨床病理特征：①發(fā)病年齡早，好發(fā)于年輕人和絕經(jīng)前婦女；②原發(fā)腫塊大；③TNM 分期高；④組織學(xué)分級高，且一般為III 級；⑤低分化、高增值；⑥絕大部分病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌；⑦易轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)級肺部，淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移較少[7]。

2 新輔助化療的概念及臨床意義

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)，又稱誘導(dǎo)化療，即對無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性乳腺腫瘤，先進(jìn)行全身性細(xì)胞毒性藥物治療后再手術(shù)治療。近年來，新輔助化療在乳腺癌診療中取得了較大的進(jìn)展，乳腺癌的治療從以往單純的手術(shù)切除逐漸轉(zhuǎn)向全身性的綜合治療方向發(fā)展。縮小病灶范圍，增加手術(shù)根治率，降低分期、減少術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率等，均為新輔助化療應(yīng)用于三陰性乳腺癌的臨床意義[8]。另外，新輔助化療還可用于了解腫瘤病灶的控制效果，為手術(shù)后的化療方案選擇提供思路[9]。2008 年，M.D.Anderson試驗(yàn)中心通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TNBC 患者相較非TNBC 患者，存在更高的病理完全緩解率(pathologic complete response，pCR)，如果其病理完全緩解，TNBC 患者的生存率與非TNBC 患者相似[10]。然而，在新輔助化療后沒有達(dá)到pCR的患者將有更高的復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險[11]。又有研究顯示，在三陰性乳腺癌患者中新輔助化療的療效要高于在非三陰性乳腺癌患者中新輔助化療的療效，但在長期預(yù)后中三陰性乳腺癌患者卻低于非三陰性乳腺癌患者，尤其是在第一次治療后的3 年內(nèi)[12]。

3 新輔助化療療效預(yù)測指標(biāo)的意義

因新輔助化療使用的化療方案不同及每個人體質(zhì)的差異，對于部分化療藥物不敏感的患者，新輔助化療則有可能延誤其治療。因此探究評估新輔助化療的療效預(yù)測指標(biāo)以及怎樣利用相關(guān)指標(biāo)來預(yù)測新輔助化療療效，就成為了一個非常重要的問題。如今，常用的預(yù)測乳腺癌化療效果的指標(biāo)主要包括臨床和分子指標(biāo)。臨床指標(biāo)有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況和腫瘤的臨床分期等，分子指標(biāo)有ER、PR、P53、KI-67 等。上述指標(biāo)在診治和治療過程中常顯示程度不一的預(yù)測價值，但不能精準(zhǔn)的提示預(yù)后和新輔助化療效果，所以需要我們更多的實(shí)踐和總結(jié)，充分發(fā)揮這些預(yù)測指標(biāo)存在的意義。

4 三陰性乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測相關(guān)指標(biāo)

4.1 P53

P53 是具有重要作用的抑癌基因之一，維持細(xì)胞基因組完整性、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和修復(fù)損傷DNA 片段等是它的組要作用[13]。同時，該基因易發(fā)生突變，可分為突變型和野生型，由于野生型半衰期短，臨床中檢測到的以突變型為主，且超過了一半的惡性腫瘤發(fā)生p53 突變[14]。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為p53 抑癌基因可作為預(yù)測乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)，其突變或過度表達(dá)和乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及預(yù)后不良有關(guān)[15]。在乳腺癌中，p53 突變跟分子分型關(guān)系緊密，p53 在luminal 型乳腺癌中突變率較低，而在基底型乳腺癌中突變率較高[16]。Nakagawa 等[17]發(fā) 現(xiàn)p53 在TNBC 中 的 陽 性 率 為54.5%；Foedermayr 等[18]也發(fā)現(xiàn)p53 基因在在TNBC 中的突變率為66.7%。chen 等[19]Meta 分析發(fā)現(xiàn)P53 基因表達(dá)可作為乳腺癌新輔助治療中化療療效的預(yù)測及預(yù)后因素。因此，P53 可以作為判斷三陰性乳腺癌新輔助化療療效的預(yù)測指標(biāo)。

4.2 Ki-67

Ki-67 是目前臨床上常見的細(xì)胞增殖標(biāo)記物，細(xì)胞增殖周期的細(xì)胞核常表達(dá)Ki-67，靜止期的細(xì)胞核則不表達(dá)，細(xì)胞增殖活性可用Ki-67 反映[20]。由于腫瘤細(xì)胞增殖率的降低相對于實(shí)體腫瘤的變小更加能反映腫瘤細(xì)胞對化療的敏感程度，因此有學(xué)者認(rèn)為Ki-67 可作為乳腺癌新輔助化療的敏感性指標(biāo)[21]。Lee HC 等[22]研究了345 例乳腺癌新輔助化療前后Ki-67 的變化，結(jié)果顯示它在乳腺癌新輔助化療后表達(dá)降低。劉現(xiàn)義等[23]發(fā)現(xiàn)385 例新輔助化療的乳腺癌患者在新輔助化療前后Ki-67 陽性表達(dá)變化明顯，Ki-67 可作為影響乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。Chen 等[24]研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療后Ki-67 的降低值可作為TNBC 的預(yù)后指標(biāo)。Ricciardi 等[25]研究認(rèn)為，三陰性乳腺癌患者中Ki-67 陽性表達(dá)者較陰性表達(dá)者總體生存率明顯降低。梁晨露等[26]發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者新輔助化療后Ki-67 由高表達(dá)轉(zhuǎn)為低表達(dá)的患者預(yù)后更好，且Ki-67 表達(dá)情況是影響患者無病生存率(DFS)和總生存率(OS)的獨(dú)立因素。因此，Ki-67 表達(dá)可預(yù)測三陰性乳腺癌新輔助化療的療效。

4.3 EGFR

人表皮生長因子受體(EGFR)由幾種跨膜糖蛋白組成[27]。激活EGFR 突變可以導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖和存活[28]。EGFR 是參與正常細(xì)胞增殖和分化的因子，但EGFR 高表達(dá)會加速腫瘤細(xì)胞的生長，其與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[29]。EGFR 在約30%的惡性腫瘤中過度表達(dá)，過度表達(dá)的患者轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)發(fā)生早，且復(fù)發(fā)率高、存活期短[30]。Zhang 等[31]研究發(fā)現(xiàn)EGFR 的表達(dá)與乳腺癌的絕經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、p53表達(dá)、Ki-67 和淋巴管浸潤等密切相關(guān)。EGFR 在三陰性乳腺癌中的表達(dá)存在差異，在TNBC 中的陽性表達(dá)率常在45%-70% 之間，Nakajima 等[32]的研究顯示EGFR 在TNBC 中過表達(dá)率為33.3%，而Zhang 等[31]認(rèn)為EGFR 在TNBC 中過表達(dá)率為60.3%，這成為三陰性乳腺癌的特征之一。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 在TNBC 中過表達(dá)，且與患者生存呈顯著性負(fù)相關(guān)，可能是靶向治療中的又一靶點(diǎn)[33]。石建國等[34]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌在新輔助后EGFR 陽性表達(dá)率較新輔助化療前降低，提示EGFR 是影響乳腺癌新輔助化療患者預(yù)后的獨(dú)立因素。因此，EGFR 可作為三陰性乳腺癌新輔助化療預(yù)測指標(biāo)，并發(fā)揮重要作用。

4.4 nm 23

nm 23(Non-metastasis 23)位于染色體17 號長臂。nm 23是腫瘤抑制基因，研究發(fā)現(xiàn)它在乳腺癌中表達(dá)缺失[35]。同時，nm 23 也是抗癌轉(zhuǎn)移基因，其下調(diào)與許多癌癥預(yù)后不良有關(guān)[36]。研究發(fā)現(xiàn)，nm 23 在癌旁正常乳腺活性組織的陽性表達(dá)率明顯高于癌組織[37]。李俊等[38]發(fā)現(xiàn)nm 23 陽性表達(dá)率在非三陰性乳腺癌中明顯高于三陰性乳腺癌，三陰性乳腺癌淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移者較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的陽性表達(dá)率及表達(dá)強(qiáng)度明顯增高。Han 等[39]meta 分析認(rèn)為nm 23 高表達(dá)可能是乳腺癌患者預(yù)后良好的一個指標(biāo)。劉健等[40]和吳立剛等[41]也認(rèn)為nm 23 低表達(dá)與乳腺癌不良預(yù)后有關(guān)。nm 23 的表達(dá)率與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤的復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)[42]。同時，石國建等[34]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌在新輔助后nm 23 陽性表達(dá)率較新輔助化療前增高，提示nm 23 是影響乳腺癌新輔助化療患者預(yù)后的獨(dú)立因素，而且化療前nm 23 的表達(dá)與乳腺癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。上述研究顯示，nm 23 在新輔助化療前后的陽性表達(dá)率有變化，nm 23 可考慮作為預(yù)測三陰性乳腺癌新輔助化療療效的指標(biāo)。

4.5 BRCA-1

BRCA1(breast cancer susceptibility genel) 是一種重要的抑癌基因[43]，位于人第17 號染色體的q21 上，含有24 個外顯子，編碼包含1863 個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)[44]。BRCA1 所編碼的蛋白在DNA 的損傷和修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控、基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)及細(xì)胞凋亡和中心體復(fù)制等起重要作用，BRCA1 基因突變會導(dǎo)致異常的細(xì)胞分裂并誘導(dǎo)腫瘤生成[45]。女性體內(nèi)BRCA1 基因發(fā)生突變或表達(dá)降低時乳腺癌發(fā)生率會顯著增加[46]。女性中BRCA-1 變異攜帶者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險高達(dá)60%-80%[47]。近年來有研究顯示，BRCA1 突變的患者大多是三陰性乳腺癌[48]。Lee E 等[49]的研究也證實(shí)BRCA1 基因突變中，三陰性乳腺癌患者中BRCA1 基因突變的數(shù)量高于非三陰性乳腺癌患者。BRCA1 與三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切，但其是否能做為判斷三陰性乳腺癌新輔助化療療效尚不明確，需要更多的臨床證據(jù)來證實(shí)。

4.6 AR

雄激素受體(AR)是一種核類固醇激素受體，位于 X 染色體長臂上的q11～q12 區(qū)域，含7 個內(nèi)含子和8 個外顯子。AR在三陰性乳腺癌中的作用：AR 在70-90%的原發(fā)性乳腺癌中表達(dá)，發(fā)病率與ER 或PR 相當(dāng)或者更高[50,51]。與其他表型相比，三陰性乳腺癌具有25-45%低AR 表達(dá)水平[52,53]。研究顯示，在ER 陽性和ER 陰性乳腺癌中，AR 分別起到抑制細(xì)胞增殖活性和促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用[54]。同時，Park 等[55]研究認(rèn)為，AR 陽性在ER 陰性的乳腺癌中表達(dá)預(yù)后較差。但是，又有相關(guān)研究認(rèn)為，在三陰性乳腺癌中，AR 陽性可能代表著三陰性乳腺癌臨床分期和組織學(xué)分級較低等[56-59]。Witzel等[60]在研究雄激素受體作為化療療效預(yù)測指標(biāo)的研究時發(fā)現(xiàn)，在ER 陽性乳腺癌中，雄激素受體高表達(dá)可作為乳腺癌患者較好預(yù)后和治療敏感的指標(biāo)，雄激素受體也許能作為預(yù)測乳腺癌化療療效的指標(biāo)。Loibl 的團(tuán)隊在研究乳腺癌接受新輔助化療TAC 后AR 的表達(dá)情況，他們發(fā)現(xiàn)AR 陽性的三陰性乳腺癌患者和AR 陰性的三陰性乳腺癌患者的pCR 率無明顯差異。然而，AR 陽性的三陰性乳腺癌患者無病生存率(DFS)明顯優(yōu)于AR 陰性的三陰性乳腺癌患者[61,62]。賀薇的研究結(jié)果顯示[63]在接受新輔助化療的三陰性乳腺癌患者中3 年DFS 在AR 陽 性 和AR 陰 性 中 分 別 為72.6% 和53.8%；3 年OS 在AR 陽性和AR 陰性中分別為90.5%和65.4%，因此，雄激素受體陽性可能提示更佳的化療療效及預(yù)后。上述研究顯示，AR 與TNBC 患者的新輔助化療療效之間的關(guān)系目前尚不明確，還需要更多的臨床證據(jù)來證實(shí)。

5 小結(jié)

三陰性乳腺癌是一種特殊的乳腺癌，由于缺乏確切的靶點(diǎn)，對于內(nèi)分泌及HER-2 靶向治療不敏感，因此治療三陰性乳腺癌成為臨床上一個亟待解決的難題。現(xiàn)今研究新輔助化療療效的預(yù)測指標(biāo)是研究熱點(diǎn)，上文探討的P53、Ki-67、EGFR、nm 23、BRCA-1、AR 六個預(yù)測指標(biāo)，均對三陰性乳腺癌新輔助化療療效有一定的預(yù)測作用，有望提高三陰性乳腺癌新輔助的療效。雖然目前BRCA1、AR 與三陰性乳腺癌新輔助的療效關(guān)系并不明確，但是研究表明它在三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中均有重大作用，可能會發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)治療。在今后的臨床治療中，如果能通過上述預(yù)測指標(biāo)早期有效的預(yù)測新輔助化療的療效，將會有更多對新輔助化療敏感的乳腺癌患者獲益，而對新輔助化療藥物不敏感的乳腺癌患者不斷調(diào)整化療及后續(xù)治療方案，可真正實(shí)現(xiàn)乳腺癌的個體化治療。同時，新輔助化療的適應(yīng)癥越來越廣，對新輔助化療療效的監(jiān)測及評估至關(guān)重要，如選擇何種化療方案及手術(shù)時機(jī)等，未來仍需大量的臨床研究去證實(shí)和探索。