半乳糖凝集素 -3 與心房顫動(dòng)相關(guān)性的研究進(jìn)展

楊欣穎，高 誼，繆從良，丁曉穎，洪 江,

1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬上海一院臨床醫(yī)學(xué)院，上海 200080；2. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200080；3. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院急診危重病科，上海 200080；4. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200080

心房顫動(dòng)（簡稱房顫）是臨床最常見的心律失常之一；無論患者有無相關(guān)癥狀，房顫都與血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，特別是缺血性腦卒中事件，從而導(dǎo)致全因死亡率增加[1]。大量實(shí)驗(yàn)[2-3]表明，心房纖維化在房顫等心律失常的折返機(jī)制中起著重要甚至核心的作用。房顫患者心房纖維化組織的比例和分布情況不僅與房顫機(jī)制有關(guān)，還與并發(fā)癥、治療效果和復(fù)發(fā)有關(guān)[3-4]，因此評估心房纖維化對治療房顫具有指導(dǎo)意義。盡管延遲釓增強(qiáng)（late gadolinium enhancement，LGE）磁共振可在一定程度上估計(jì)心房纖維化程度，但目前并非所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)都具備成熟的心臟磁共振成像技術(shù)，且該方法無法檢測植入心臟起搏器和除顫器的患者，因此臨床上需要更簡便可行的鑒定工具來評估房顫患者的心房重塑。特異性的生物標(biāo)志物似乎是更好的選擇。半乳糖凝集素 -3（galectin-3，Gal-3）是半乳糖凝集素家族的嵌合體成員，是一種在腫瘤生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中的常見介質(zhì)[5]。然而，近幾年的研究證實(shí)，Gal-3 與炎癥、心房纖維化和心臟重構(gòu)也有關(guān)聯(lián)，可作為新的心房纖維化的標(biāo)志物，且越來越多的證據(jù)表明其與房顫的發(fā)生進(jìn)展存在相關(guān)性。本文對Gal-3 和房顫之間的相關(guān)性作一 綜述。

1 Gal-3 的結(jié)構(gòu)、分布與功能

Gal-3 屬于動(dòng)物凝集素家族，是一種β-半乳糖苷結(jié)合蛋白[6]。Gal-3 在1982 年最初因被發(fā)現(xiàn)具有識別巨噬細(xì)胞亞群的能力被稱為Mac-2 抗原，后來由于在多個(gè)生物識別過程中被發(fā)現(xiàn)，Gal-3 還曾被命名為IgE 結(jié)合蛋白、L-29、碳水化合物結(jié)合蛋白30（carbohydrate binding protein-30，CBP30）或CBP35[7]。該蛋白于1991 年被成功分離，隨后被確認(rèn)為一種結(jié)合β-半乳糖苷的凝集素，能特異性地識別并結(jié)合N-乙酰-D-乳糖胺二糖。在哺乳動(dòng)物中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了15 種半乳糖凝集素，分別根據(jù)它們的發(fā)現(xiàn)順序來命名。此外，根據(jù)碳水化合物識別結(jié)構(gòu)域（carbohydrate recognition domain，CRD）的數(shù)量和連接方式可以將它們分為3 組：①原型組。包括Gal-1、Gal-2、Gal-5、Gal-7、 Gal-10、Gal-11、Gal-13 ～Gal-15，它 們 均 通 過 單 一 的CRD 形成同源二聚體。②串聯(lián)重復(fù)組。包括Gal-4、Gal-6、 Gal-8、Gal-9 和Gal-12，以串聯(lián)重復(fù)結(jié)構(gòu)組成多聚體，在N-末端和C-末端各有1 個(gè)互不相同的CRD。③嵌合體組。僅包括Gal-3，具有唯一嵌合結(jié)構(gòu)。Gal-3 基因，又稱LGALS3（lectin，galactose binding，soluble 3）基因，位于14 號染色體q21-22，長度為17 000 bp。

Gal-3 為相對分子質(zhì)量29 000 ～35 000 的可溶性蛋白質(zhì)，其CRD 具有獨(dú)特的N-末端結(jié)構(gòu)域（N-terminal domain，NTD）。NTD 由7 ～14 個(gè)重復(fù)序列組成，其結(jié)構(gòu)相對靈活，總氨基酸量為110 ～130 個(gè)，其中包含12 個(gè)氨基酸的N-末端區(qū)域（N-terminal region，NTR）。在CRD和NTD 之間為膠原樣序列（collagen-like sequence，CLS），由100 個(gè)氨基酸組成，包含膠原酶可切割的H-結(jié)構(gòu)域，其中位于第64 位的組氨酸是基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）如MMP-9 和MMP-2 的作用位點(diǎn)。CRD 由130 個(gè)氨基酸組成，形成一個(gè)球狀結(jié)構(gòu)，含有碳水化合物的結(jié)合位點(diǎn)，它還含有Asp-Trp-Gly-Arg（NWGR）模體[6]。Gal-3 廣泛分布于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和細(xì)胞膜，為五聚體環(huán)狀結(jié)構(gòu)[8]。Gal-3 在NTD 驅(qū)動(dòng)下形成五聚體，并以此與細(xì)胞內(nèi)外成分相互作用。在細(xì)胞外，Gal-3能結(jié)合細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)多糖，來誘導(dǎo)細(xì)胞黏附、遷移和生長調(diào)節(jié)，主要是促細(xì)胞凋亡；在細(xì)胞內(nèi)，Gal-3 能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)增殖和抗細(xì)胞凋亡。這些聯(lián)合作用是Gal-3 特有的，參與了與心房纖維化發(fā)生有關(guān)的各種病理生理過程，如細(xì)胞凋亡、血管生成和炎癥反應(yīng)[9]。Gal-3 主要由活化的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生；在心臟組織中，它主要在成纖維細(xì)胞中表達(dá)[10]。

2 Gal-3 與心房纖維化

心房纖維化是房顫結(jié)構(gòu)重塑的標(biāo)志。研究[11]表明，心房組織比心室組織更易發(fā)生纖維化，但是心房纖維化的確切機(jī)制仍不明；目前發(fā)現(xiàn)心肌纖維化的信號通路包括氧化應(yīng)激、趨化因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）途徑、機(jī)械拉伸介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑表達(dá)。近年有研究[12]報(bào)道了一種新的信號通路：心外膜脂肪細(xì)胞通過分泌脂肪-纖維蛋白誘導(dǎo)心房纖維化。

心肌纖維化由心肌細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積所致，因此可通過檢測參與細(xì)胞外基質(zhì)形成的生物標(biāo)志物來評估纖維化程度，例如膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、原纖維蛋白和MMP 等，報(bào)道最多的是MMP-9、生長分化因子 -15（growth differentiation factor-15，GDF-15）、Ⅲ型膠原前體氨基末端肽（type Ⅲ procollagen amino terminal peptide，P Ⅲ NP）和Gal-3[13]。MMP-9 是MMP 家 族 中 對房顫反應(yīng)較敏感的指標(biāo)，MMP-9 的過度表達(dá)會(huì)促進(jìn)心房細(xì)胞外基質(zhì)的聚集和纖維化，從而促進(jìn)房顫的發(fā)生。研究顯示房顫患者左心耳組織中的MMP-9 的mRNA 及蛋白水平均高于正常對照人群[14]，且持續(xù)性房顫組高于陣發(fā)性房顫組[15]；但由于檢測標(biāo)本不易獲得，2 項(xiàng)研究的樣本量均較少。然而，MMP-9 屬于炎癥因子，是肝細(xì)胞合成的一種急性期蛋白，在急性炎癥早期迅速增加，隨炎癥消退下降，故不能排除MMP-9 在房顫患者體內(nèi)高表達(dá)是一種炎癥反應(yīng)，而非特異性升高[16]。GDF-15 屬于TGF-β 家族，能保護(hù)心臟，抑制心肌重塑、細(xì)胞凋亡、巨噬細(xì)胞活化等；房顫患者血清中的GDF-15 水平升高[17]。但一項(xiàng)大型前瞻性臨床研究[18]發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、血壓、性別等房顫危險(xiǎn)因素及腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、 C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）后，GDF-15 并非房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。P Ⅲ NP 是Ⅲ型膠原的合成和代謝產(chǎn)物，無論是否調(diào)整房顫的其他危險(xiǎn)因素，研究結(jié)果均顯示其與房顫的發(fā)生存在非線性相關(guān)性[19]；但通過血清P Ⅲ NP水平預(yù)測房顫導(dǎo)管消融術(shù)后的成功率尚缺乏臨床研究的 支持[20]。

近年來，大量臨床研究表明Gal-3 對房顫的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后都有良好的預(yù)測價(jià)值，且測定方法簡單，因此Gal-3 相較于其他生物指標(biāo)具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

Gal-3 參與纖維化的過程尚未完全闡明。細(xì)胞外五聚體Gal-3 與促纖維化效應(yīng)物如TGF-β 或SMAD 蛋白的相互作用可能是啟動(dòng)纖維化的途徑之一。該途徑的經(jīng)典假說是Gal-3 在細(xì)胞表面形成凝集素 - 糖類晶格，而晶格內(nèi)的TGF-β 受體有放大促纖維信號的作用，Gal-3 由此通過TGF-β 信號通路參與心肌促纖維化過程[21]。TGF-β是一種多效細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞的募集、活化和轉(zhuǎn)變，誘導(dǎo)管狀上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)[22]，在心肌纖維化過程中持續(xù)被激活；它有3 個(gè)亞型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），分別由3 個(gè)不同基因編碼，心臟中主要存在的是TGF-β1，因此TGF-β 在心肌纖維化中的作用可能僅限于β1 型[23]。TGF-β1 有促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成和基質(zhì)保留的作用，可以誘導(dǎo)纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP）等蛋白酶抑制劑的表達(dá)。TGF-β1 在正常生理狀態(tài)下處于潛伏狀態(tài)，不能與其受體結(jié)合。當(dāng)心臟受損后，潛在的TGF-β1 被激活，僅需少量即可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的細(xì)胞反應(yīng)[24]。纖溶酶、MMP-2、MMP-9、血小板反應(yīng)蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）等蛋白酶均可激活TGF-β1[21]。活化的TGF-β1 通過2 種途徑發(fā)出信號：主要通過依賴SMAD的經(jīng)典途徑和不依賴SMAD 的非經(jīng)典途徑。在經(jīng)典途徑中，TGF-β1 激 活TGF-β Ⅱ型 受 體（TGF-β type Ⅱ receptor，TβR Ⅱ），活化的TβR Ⅱ通過使其自身胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域GS 區(qū)中的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化來進(jìn)一步激活TGF-β Ⅰ型受體（TGF-β type Ⅰ receptor，TβR Ⅰ），隨后TβR Ⅰ使受體調(diào)節(jié)型SMAD（receptor-regulated SMAD，R-SMAD）磷酸化。R-SMAD、共同通路型SMAD（common-partner SMAD，Co-SMAD）和抑制型SMAD（inhibitory SMAD，I-SMAD）是SMAD 的3 個(gè)不同亞型。磷酸化后的R-SMAD 與Co-SMAD 形成異聚體，進(jìn)入細(xì)胞核共同調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)[25]。I-SMAD 可抑制R-SMAD 的活性：I-SMAD 在TGF-β 超家族的二聚配體刺激下，從細(xì)胞核移位到細(xì)胞質(zhì)，通過與TβR Ⅰ結(jié)合使R-SMAD 失活，從而抑制TGF-β1 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[26]。抑制TGF-β1 信號通路可能成為限制心房纖維化發(fā)展的主要治療靶點(diǎn)[27]。不依賴SMAD 的非經(jīng)典途徑在心肌纖維化中的作用尚不清楚。Gal-3 通過調(diào)節(jié)TGF-β1 誘導(dǎo)SMAD 復(fù)合物的磷酸化和核轉(zhuǎn)位進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化；因此，Gal-3 是心肌纖維化的關(guān)鍵參與者，在纖維化組織中高度表達(dá)，并且在纖維化疾病中上調(diào)[28]。

Gal-3 與纖維化的相關(guān)性在動(dòng)物模型和臨床研究中已得到證實(shí)。Yu 等[29]以Gal-3 基因敲除大鼠為實(shí)驗(yàn)組，野生型大鼠為對照組，通過主動(dòng)脈縮窄術(shù)或注射血管緊張素Ⅱ 構(gòu)建心肌纖維化和心室重塑模型，結(jié)果顯示Gal-3 敲除大鼠的心肌纖維化程度明顯低于野生型大鼠。Hernández-Romero 等[30]將房顫患者術(shù)中取出的少量右心耳組織進(jìn)行切片染色觀察纖維化程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Gal-3 表達(dá)水平與右心耳組織的纖維化程度呈正相關(guān)。Yalcin 等[31]研究亦表明Gal-3 與磁共振檢測到的左心房纖維化程度獨(dú)立相關(guān)。

3 Gal-3 與房顫

3.1 Gal-3 與房顫的發(fā)生和維持

Nattel 等[32]的研究證實(shí)心房纖維化是房顫的病理基礎(chǔ)之一，是房顫發(fā)生和發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。Gal-3 作為纖維化的關(guān)鍵參與者，與房顫的相關(guān)性已在多項(xiàng)研究中被證實(shí)。Ho 等[33]開展的Framingham 研究是一項(xiàng)納入3 306 名健康人群的前瞻性研究，研究初始測定了人群的基線Gal-3水平，隨訪10 年后有250 人發(fā)生房顫，結(jié)果顯示發(fā)生房顫人群的基線Gal-3 水平約為15 ng/mL，明顯高于未發(fā)生房顫人群，表明了Gal-3 水平在一定程度上可預(yù)測房顫的發(fā)病率。另一項(xiàng)納入8 436 名受試者的大型隊(duì)列研究也顯示Gal-3 與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[34]。Chen 等[35]的研究表明，新發(fā)房顫患者的血漿Gal-3 水平高于慢性房顫患者，Gal-3 與新發(fā)房顫有獨(dú)立相關(guān)性，且Gal-3 的水平與CHA2DS2-Vasc 評分相關(guān)。Gurses 等[36]研究比較了76 組房顫患者（包括陣發(fā)性和持續(xù)性房顫）和健康對照人群的血漿Gal-3 水平，發(fā)現(xiàn)房顫患者Gal-3 顯著高于健康人群，且持續(xù)性房顫組明顯高于陣發(fā)性房顫組，提示Gal-3 可能參與房顫的維持。房顫患者中，高Gal-3 水平與肥胖、高血壓和糖尿病相關(guān)，這些因素實(shí)際上也會(huì)促進(jìn)心肌纖維化，從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生和維持[37]。

3.2 Gal-3 與血栓事件風(fēng)險(xiǎn)

研究[38]表明，Gal-3 血漿水平與接受頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的女性患者術(shù)后卒中發(fā)生率呈正相關(guān)。在一項(xiàng)病例對照研究[39]中，急性缺血性卒中患者的血漿Gal-3 水平高于對照組，且Gal-3 水平與病情的嚴(yán)重程度和不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。Gal-3 與血栓事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性在房顫患者中更為顯著。ARISTOTLE 試驗(yàn)的子研究[6]顯示，在房顫人群中，血清Gal-3 水平較高的患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)也較高，盡管這種相關(guān)性并不獨(dú)立。左心耳血流速度是左心耳自發(fā)性顯影（spontaneous echo contrast，SEC）的獨(dú)立預(yù)測因子。一項(xiàng)65 例持續(xù)性房顫患者的小樣本研究[40]報(bào)道，持續(xù)性房顫患者的Gal-3 水平與左心耳血流速度有明顯相關(guān)性，由此推斷Gal-3 對持續(xù)性房顫患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)可能有預(yù)測意義。

3.3 Gal-3 與房顫消融術(shù)預(yù)后

近年來隨著射頻消融術(shù)的日益成熟，射頻消融已經(jīng)成為根治有癥狀房顫的一線治療方式。Wu 等[41]在50 例持續(xù)性房顫患者的小隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，Gal-3 是消融后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。Takemoto 等[42]通過檢測55 例房顫患者在射頻消融術(shù)后1 年的血清Gal-3 水平，得出類似結(jié)論，即術(shù)后復(fù)發(fā)的房顫患者的Gal-3 水平明顯高于未復(fù)發(fā)者，且與復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)。隨后Clementy 等[43]發(fā)現(xiàn)較高水平的Gal-3 和左心房較大內(nèi)徑均是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，兩者皆與心房重構(gòu)有關(guān)。與臨床病史相比，房顫射頻消融術(shù)的療效與患者心房基質(zhì)病理改變的相關(guān)性更高。無論觸發(fā)因素是什么，血清Gal-3 水平確實(shí)可反映致心律失常的心房基質(zhì)的改變，進(jìn)而在一定程度上反映房顫消融術(shù)的預(yù)后[44]。

3.4 Gal-3 的干預(yù)與潛在房顫治療策略

鑒于Gal-3 抑制劑可能通過抑制心房擴(kuò)張和心房纖維化影響結(jié)構(gòu)重塑，Gal-3 有望成為房顫治療的靶點(diǎn)[6]。目前已有研究表明，某些特異性Gal-3 阻斷藥物在減緩心肌重塑、減輕房顫負(fù)荷中起到積極作用。GM-CT-01（GMCT）是一種主要由α- 半乳糖苷酶單鏈組成的特有半乳甘露聚糖多糖，能結(jié)合Gal-3 的糖識別結(jié)構(gòu)域，進(jìn)而抑制Gal-3 的活性[45]。Takemoto 等[42]通過對房顫動(dòng)物模型羊的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)GMCT 可降低房顫誘發(fā)率，促使房顫自行恢復(fù)竇性心律，同時(shí)可減緩心房纖維化進(jìn)程，延長陣發(fā)性房顫向持續(xù)性房顫進(jìn)展的時(shí)間。Ac-SDKP（N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline）是一種天然存在的四肽，也是一種Gal-3 抑制劑，有抑制炎癥和抗纖維化作用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射了Ac-SDKP 的小鼠心房肌細(xì)胞內(nèi)的炎癥細(xì)胞聚集和纖維組織沉積更少，提示了Ac-SDKP 可通過抑制炎癥反應(yīng)和心肌纖維化進(jìn)而抑制房顫的發(fā)生[46]。另有研究[47]表明，腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)抑制劑可減少新發(fā)房顫及后續(xù)的卒中事件，尤適用于Gal-3 血清水平較高的患者。

4 結(jié)語

綜上，Gal-3 在心房纖維化的進(jìn)展中起重要作用，參與了房顫的發(fā)生及發(fā)展，是房顫的一個(gè)新型生物標(biāo)志物。Gal-3 的水平升高可能預(yù)示著房顫的高發(fā)病率、嚴(yán)重并發(fā)癥以及高術(shù)后復(fù)發(fā)率，Gal-3 有望成為未來房顫患者的治療靶點(diǎn)。但是，Gal-3 作為人體普遍存在的蛋白質(zhì)，不具有心房特異性，在心力衰竭和伴有潛在心室結(jié)構(gòu)異常的心肌病中也同樣升高，必須謹(jǐn)慎分析房顫患者的血漿Gal-3 水平，排除與心房外纖維化侵襲相關(guān)的因素。因此，Gal-3 在臨床上的應(yīng)用還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室和臨床 研究。

參·考·文·獻(xiàn)

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