新型脂肪因子在代謝性疾病中作用的研究進(jìn)展

劉堯吉，秦潔

1山西醫(yī)科大學(xué)，太原030001；2山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院

肥胖、高脂血癥、高血糖等均屬于代謝性疾病，糖脂代謝調(diào)節(jié)紊亂是其發(fā)生的兩大核心因素。在高糖、高脂環(huán)境下，組織細(xì)胞通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等病理過(guò)程，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生多重影響，導(dǎo)致心腦血管疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥。研究顯示，脂肪組織不僅是人體儲(chǔ)能器官，還是重要的內(nèi)分泌器官。脂肪組織分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織兩種類型，其中白色脂肪組織以甘油三酯為主要形式儲(chǔ)存機(jī)體多余的能量，同時(shí)具有內(nèi)分泌功能，可以合成與分泌多種脂肪因子，目前已發(fā)現(xiàn)的脂肪因子有近100種。生理狀態(tài)下，脂肪因子可作用于大腦、肝臟、骨骼肌、心血管和免疫系統(tǒng)以及內(nèi)分泌胰腺等組織器官，參與調(diào)控機(jī)體糖脂代謝、改善胰島素抵抗、維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)等生理過(guò)程；當(dāng)機(jī)體處于肥胖、代謝紊亂狀態(tài)下，脂肪組織體積增大，脂肪細(xì)胞受損、變性、增殖，瘦素、抵抗素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等多種脂肪因子的分泌和功能失調(diào)，加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激，驅(qū)動(dòng)慢性低度炎癥，影響物質(zhì)代謝，加重糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)，從而加重胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂等疾病進(jìn)展[1]。隨著研究的深入，脂肪組織的內(nèi)分泌作用逐漸受到人們重視?，F(xiàn)將新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子在代謝性疾病中的作用綜述如下。

1 胰島素快速誘導(dǎo)基因(INSIG)蛋白

INSIG是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的調(diào)控脂肪代謝的新基因之一，可分為INSIG-1和INSIG-2兩種亞型，前者在肝臟高表達(dá)，后者主要表達(dá)于脂肪組織[2]。INSIG蛋白是由INSIG編碼的一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白，可在脂肪細(xì)胞等多種細(xì)胞中表達(dá)，亦屬于一種脂肪因子，在調(diào)控脂質(zhì)代謝方面起重要作用。

1.1 INSIG蛋白對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié) INSIG蛋白可通過(guò)多種途徑調(diào)控膽固醇的合成，在維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇和脂肪酸的平衡中起重要作用。膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞內(nèi)膽固醇敏感器，可感知細(xì)胞內(nèi)膽固醇的濃度，固醇調(diào)節(jié)元件裂解激活蛋白(SCAP)是一種膜結(jié)合糖蛋白，可與SREBP及INSIG蛋白結(jié)合。在脂肪代謝調(diào)控過(guò)程中，INSIG蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的SREBP以及SCAP的固醇反應(yīng)區(qū)相結(jié)合，形成復(fù)合物，使SREBP滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，阻止進(jìn)入其高爾基體進(jìn)行兩次蛋白酶解加工活化，進(jìn)而阻斷下游相關(guān)靶基因的表達(dá)[3]。此外，INSIG蛋白還可以通過(guò)與HMG-CoA還原酶的膜域相結(jié)合，觸發(fā)還原酶的泛素化和降解，進(jìn)而影響膽固醇合成。

INSIG蛋白水平升高可通過(guò)上述途徑抑制膽固醇合成，但在病理狀態(tài)下，機(jī)體SREBP、SCAP水平升高，導(dǎo)致膽固醇合成增加。Tang等[4]報(bào)道，輕度應(yīng)激狀態(tài)處理后的大鼠出現(xiàn)代謝紊亂，大鼠體內(nèi)SCAP/SREBP-1表達(dá)增加，而INSIG-1表達(dá)降低；給予藥物干預(yù)后，上述改變有所緩解，脂代謝紊亂明顯改善。Boden等[5]通過(guò)比較胰島素對(duì)大鼠肝臟和脂肪組織、人脂肪組織中SREBP-1c活化與INSIG-1、INSIG-2的體內(nèi)效應(yīng)，指出在大鼠以及人脂肪組織中，INSIG-1蛋白表達(dá)增強(qiáng)可抑制SREBP-1c活化，從而抑制脂質(zhì)合成，進(jìn)一步驗(yàn)證了上述論點(diǎn)。

1.2 INSIG蛋白對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié) 在改善胰島素抵抗、改善胰島β細(xì)胞功能等方面，INSIG蛋白亦存在一定作用。Carobbio等[6]通過(guò)對(duì)體內(nèi)外小鼠脂肪細(xì)胞的研究指出，通過(guò)調(diào)節(jié)INSIG編碼蛋白表達(dá)，可以明顯改善與胰島素抵抗相關(guān)的脂代謝紊亂，進(jìn)而改善胰島素抵抗。Chen等[7]報(bào)道，通過(guò)調(diào)節(jié)INSIG-1/SREBP-1c途徑，可增加抗氧化物質(zhì)活性，進(jìn)而保護(hù)胰島β細(xì)胞免受糖毒性損傷，從而改善胰島β細(xì)胞功能。

2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs)家族

FGFs可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)細(xì)胞增殖，亦可通過(guò)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，影響組織、細(xì)胞新陳代謝，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。根據(jù)其主要功能不同，F(xiàn)GFs可分為有絲分裂FGFs和代謝性FGFs。FGFs家族中對(duì)物質(zhì)代謝影響較大的幾個(gè)成員包括FGF-1、FGF-21和FGF-23，其中FGF-1屬于有絲分裂FGFs，主要以旁分泌和自分泌的方式促進(jìn)細(xì)胞增殖，有助于有助于發(fā)育后組織修復(fù)、重塑，在不同濃度下亦有一定的調(diào)節(jié)代謝作用；FGF-21、FGF-23屬于代謝性FGFs，主要在活躍的內(nèi)分泌器官中表達(dá)，通過(guò)內(nèi)分泌的方式，作用于不同靶組織，調(diào)節(jié)膽汁酸、脂肪、葡萄糖、能量和礦物質(zhì)等的代謝過(guò)程，進(jìn)而影響機(jī)體炎癥、應(yīng)激反應(yīng)，維持組織代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)[8]。

2.1 FGF-1 FGF-1最初是從大腦和垂體中被分離出來(lái)的，在肝臟、腎臟和大腦多種組織中表達(dá)。隨著研究進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)FGF-1除促有絲分裂外，在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改善糖耐量異常中也起著至關(guān)重要的作用。另外，F(xiàn)GF-1在改善胰島素抵抗方面的作用也越來(lái)越受到人們關(guān)注，它具有有效的降糖和胰島素增敏作用，而不會(huì)引起低血糖[9]。Kim等[10]用FGF-1處理體外胰島素抵抗模型，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)均明顯下降，認(rèn)為FGF-1是脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基中改善胰島素抵抗的有效因素。Fan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-1可通過(guò)阻斷JNK/NF-κB信號(hào)通路，抑制炎癥血清中的炎癥因子分泌，減輕炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗。以上文獻(xiàn)表明，F(xiàn)GF-1對(duì)調(diào)節(jié)胰島素敏感性起重要作用，可能成為一個(gè)有效的治療靶標(biāo)，用于預(yù)防胰島素抵抗的發(fā)展。

2.2 FGF-21 FGF-21是一種應(yīng)激反應(yīng)激素，可在病理?xiàng)l件下防御不同的代謝或環(huán)境應(yīng)激。其表達(dá)受饑餓、全身代謝紊亂、線粒體功能障礙等多個(gè)因素的共同影響。FGF-21能夠誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪酸氧化，從而增加能量消耗，改善葡萄糖耐量、胰島素敏感性和脂質(zhì)分布，并減輕體質(zhì)量，從而糾正代謝紊亂、改善炎癥反應(yīng)及應(yīng)激損傷[12]。Schlein等[13]報(bào)道，在小鼠體內(nèi)，F(xiàn)GF-21可通過(guò)減少非酯化脂肪酸和增加白色脂肪組織、棕色脂肪組織中的脂蛋白分解代謝來(lái)降低血漿甘油三酯。

FGF-21對(duì)肝臟代謝紊亂引起的有害應(yīng)激損傷有防御屏障的作用。在慢性肥胖飲食干預(yù)下，F(xiàn)GF-21缺陷小鼠出現(xiàn)一系列進(jìn)行性脂肪肝疾??；進(jìn)一步研究顯示，F(xiàn)GF-21類似物對(duì)非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化有很好的療效[14]。Klaus等[15]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21可協(xié)助誘導(dǎo)線粒體解偶聯(lián)，減少活性氧形成，改善氧化應(yīng)激，從而增加氧化應(yīng)激性，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，影響全身細(xì)胞代謝。

2.3 FGF-23 FGF-23主要由骨細(xì)胞分泌，具有調(diào)節(jié)磷酸鹽、維生素D和鈣代謝的作用[16]。最近有研究表明，F(xiàn)GF-23參與了胰島素抵抗的發(fā)生，可能是糖尿病進(jìn)展的標(biāo)志，但這一觀點(diǎn)尚存在爭(zhēng)議。Tuzun等[17]通過(guò)對(duì)比糖耐量正常的孕婦和妊娠期糖尿病的患者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)。而Kutluturk等[18]報(bào)道，在患有糖耐量受損的肥胖受試者中，F(xiàn)GF-23水平與空腹胰島素、C肽水平呈負(fù)相關(guān)。其機(jī)制及關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 Asprosin

Asprosin是由白色脂肪組織產(chǎn)生的與肝臟葡萄糖釋放有關(guān)的空腹誘導(dǎo)的糖原蛋白激素，通過(guò)激活G蛋白-cAMP-蛋白激酶A途徑促進(jìn)肝葡萄糖的產(chǎn)生。血清Asprosin水平與肝葡萄糖釋放平行，與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)，與胰島素抵抗指數(shù)等指標(biāo)正相關(guān)，因此適當(dāng)抑制Asprosin水平有利于機(jī)體葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)[19]。Duerrschmid等[20]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者和小鼠血循環(huán)中的Asprosin濃度升高，而缺乏Asprosin或使用其特異性單克隆抗體治療，患者和小鼠表現(xiàn)出皮下白色脂肪組織減少、部分脂肪營(yíng)養(yǎng)不良等異常代謝模式，并伴有胰島素敏感性提高，食欲和體質(zhì)量下降。Alan等[21]通過(guò)對(duì)多囊卵巢綜合征女性循環(huán)中相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Asprosin水平與胰島素抵抗、BMI和游離雄激素指數(shù)呈正相關(guān)。一些橫斷面研究表明，血漿Asprosin水平與糖尿病前期和2型糖尿病狀態(tài)之間存在關(guān)聯(lián)[22]。

Wang等[23]報(bào)道，減肥手術(shù)前的Asprosin濃度與術(shù)后6個(gè)月的體質(zhì)量減輕幅度有關(guān)。因此推測(cè)，控制血漿Asprosin水平可能成為肥胖癥、糖尿病等疾病的潛在治療靶點(diǎn)。然而關(guān)于Asprosin調(diào)控葡萄糖水平的機(jī)制目前尚不明確。有研究顯示，Asprosin在循環(huán)穿過(guò)血腦屏障，直接通過(guò)激活促進(jìn)食欲的AGRP的神經(jīng)元cAMP依賴的途徑，刺激食欲，從而導(dǎo)致肥胖和體質(zhì)量增加。此外，循環(huán)中的Asprosin還顯示出晝夜節(jié)律性波動(dòng)，然而2型糖尿病患者Asprosin分泌的晝夜節(jié)律減弱[24]，其中更多的病理生理作用仍需進(jìn)一步研究。

4 鋅-a2-糖蛋白(ZAG)

ZAG是新近鑒定出的脂肪因子，是人類脂肪細(xì)胞大量產(chǎn)生的主要脂肪因子，對(duì)脂肪組織體積及功能均有明顯影響，在調(diào)節(jié)體質(zhì)量、體脂和葡萄糖代謝中起重要作用。研究顯示，超重/肥胖患者血清ZAG mRNA表達(dá)顯著降低，與體質(zhì)量指數(shù)和體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步的動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，ZAG可通過(guò)激活白色脂肪組織褐變相關(guān)基因表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪生成和脂解作用，提高小鼠的糖耐量[25]。此前亦有多項(xiàng)研究表明ZAG在調(diào)節(jié)體質(zhì)量以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝中起著關(guān)鍵作用。目前的研究成果提示ZAG的作用可能是通過(guò)抑制脂肪生成、促進(jìn)脂肪分解和促進(jìn)白色脂肪組織褐變等多種作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的，然而，這些途徑是獨(dú)立發(fā)揮作用或是相互作用，以及白色脂肪組織褐變?cè)赯AG的作用過(guò)程中所起的潛在作用還需要進(jìn)一步研究。

隨著研究的進(jìn)展，脂肪細(xì)胞及脂肪因子的作用逐漸被人們重視。生活方式和飲食習(xí)慣的改變影響著脂肪組織對(duì)脂肪因子的產(chǎn)生和分泌，通過(guò)多種途徑將脂肪、肝臟、肌肉、骨骼等器官、組織聯(lián)系起來(lái)，對(duì)多個(gè)代謝及免疫途徑產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而導(dǎo)致或促進(jìn)代謝紊亂。因此，進(jìn)一步闡明脂肪組織釋放的生物活性物質(zhì)的功能及其潛在機(jī)制，除了可以作為早期檢測(cè)指標(biāo)協(xié)助識(shí)別及診斷疾病外，還將有助于更好地了解疾病進(jìn)程，為臨床上代謝紊亂相關(guān)性疾病提供可能的預(yù)防策略以及治療靶點(diǎn)。