棕色脂肪細(xì)胞分化的分子調(diào)控及研究進(jìn)展

張曉靜，李 屹，朱 琳，張 蛟，俞 泓 綜述 劉惠亮 審校

近年來(lái)，對(duì)棕色脂肪細(xì)胞(brown adipose tissue，BAT)分化的分子進(jìn)行調(diào)控，已成為主要研究方向，研究中發(fā)現(xiàn)BAT分化過(guò)程中有許多新的分子和蛋白參與。BAT其特點(diǎn)是組織中有豐富的毛細(xì)血管，脂肪細(xì)胞內(nèi)散在許多小脂滴，線粒體大而豐富，核圓形，位于細(xì)胞中央。這種脂肪細(xì)胞稱為多泡脂肪細(xì)胞。BAT在成人極少或無(wú)，新生兒及冬眠動(dòng)物較多，在新生兒主要分布在肩胛間區(qū)、腋窩及頸后部等處。棕色脂肪組織主要功能是在寒冷的刺激下，BAT內(nèi)的脂類分解、氧化，散發(fā)大量熱能，有利于新生兒的抗寒和維持冬眠動(dòng)物的體溫。過(guò)去一直認(rèn)為在成人無(wú)活性，但在2004年，Truong用氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影(FDG-PET)，首次發(fā)現(xiàn)腫瘤和成人體內(nèi)存在著有活性的BAT。通過(guò)使用PET掃描儀觀察到亮的很小的區(qū)域，這些就是人體內(nèi)的棕色脂肪組織。它們非?；钴S地消耗葡萄糖，以產(chǎn)生熱量，因此在PET掃描儀上顯示是亮的。2008年底Science雜志公布了該刊評(píng)出的2008年年度十大科學(xué)突破，其中一項(xiàng)為關(guān)于棕色脂肪組織的研究，BAT受到越來(lái)越多研究者青睞，成為目前較熱的研究領(lǐng)域之一。筆者為了進(jìn)一步研究BAT分化的分子調(diào)控現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 起 源

BAT和白色脂肪細(xì)胞形態(tài)和功能都有明顯的不同：(1)形態(tài)不同。白色脂肪細(xì)胞由1個(gè)大脂滴構(gòu)成；而BAT是由諸多的小脂滴、細(xì)胞質(zhì)、線粒體、細(xì)胞器等構(gòu)成，同時(shí)還有豐富的氧氣供應(yīng)，可受交感神經(jīng)支配[1]。(2)功能不同。白色脂肪細(xì)胞的功能主要是通過(guò)分泌激素來(lái)維持體內(nèi)的能量平衡，在大脂滴中用三酰甘油的形式把能量?jī)?chǔ)存。BAT的功能主要是提供能量、將多余的脂肪氧化、排出熱量，通過(guò)這些功能維持人體的正常體溫，以防體溫過(guò)高或過(guò)低[2]。

在以往的醫(yī)學(xué)中，學(xué)者們一直認(rèn)為白色脂肪細(xì)胞和BAT起源相同，后來(lái)隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，學(xué)者們才發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞的起源不同。后經(jīng)過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)證明，BAT起源于祖細(xì)胞(轉(zhuǎn)錄因子Myf5的表達(dá)者)，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，將小鼠放置于嚴(yán)寒的空氣中，小鼠體內(nèi)的部分白色脂肪細(xì)胞就會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)锽AT，使得小鼠體內(nèi)存在兩種BAT，這兩種BAT基因不相同，學(xué)者將白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變成的BAT又稱為米色脂肪細(xì)胞。在一般情況下，米色脂肪細(xì)胞的細(xì)胞表達(dá)要明顯低于BAT，但機(jī)體處于嚴(yán)寒的環(huán)境下或是給予一定的刺激時(shí)，米色脂肪細(xì)胞的細(xì)胞表達(dá)同BAT[3，4]。

2 參與BAT分化主要調(diào)控分子

經(jīng)研究可知，脂肪細(xì)胞的分化由很多的分子進(jìn)行調(diào)控，其中，BAT的分化過(guò)程主要由含PR結(jié)構(gòu)域的蛋白16這種分子進(jìn)行調(diào)控。近年來(lái)學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)，BAT和米色脂肪細(xì)胞的分化還受到其他分子的調(diào)控，主要是叉頭框蛋白C2和T-box基因家族[5]。

2.1 轉(zhuǎn)錄因子 在細(xì)胞分化過(guò)程中需要轉(zhuǎn)錄因子，而BAT和白色脂肪細(xì)胞的分化過(guò)程中需要的轉(zhuǎn)錄因子就是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ，臨床上簡(jiǎn)稱為(PPARγ)，研究發(fā)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)錄因子可以將小鼠體內(nèi)的白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為BAT，轉(zhuǎn)化成BAT的白色脂肪細(xì)胞仍可表達(dá)出原白色細(xì)胞的標(biāo)志，但不可以表達(dá)BAT的標(biāo)志，這是這兩種細(xì)胞的本質(zhì)區(qū)別[6]。

2.2 含PR結(jié)構(gòu)域的蛋白 16對(duì)BAT的分化過(guò)程進(jìn)行調(diào)控，該分子在臨床上簡(jiǎn)稱為(PRDM16)，主要在BAT中發(fā)揮作用，可與蛋白和PGC-1共同作用，一起達(dá)到調(diào)控分化的目的[7]。含PR結(jié)構(gòu)域的蛋白16除了上述功能之外還可以對(duì)白色脂肪細(xì)胞的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，還可以和C-末端結(jié)合蛋白的兩種成員(CtBP2和CtBP1)進(jìn)行結(jié)合，共同抑制活性蛋白在白色脂肪細(xì)胞中的表達(dá)，C-末端結(jié)合蛋白是一種抑制因子，主要是抑制轉(zhuǎn)錄[8]。綜上所述，含PR結(jié)構(gòu)域的蛋白16具有兩方面的作用：一方面的作用是加快BAT的分化；另一方面的作用是對(duì)白色脂肪細(xì)胞的分化進(jìn)行強(qiáng)有力的抑制，作用的最終目的是增加BAT[9]。

2.3 BAT的能量代謝及生物合成 依靠PGC-1α進(jìn)行調(diào)控，BAT進(jìn)行分化和發(fā)揮功能時(shí)都要依靠PGC-1α。但是PGC-1α并不能決定BAT的分化方向，也不能決定BAT的具體形態(tài)[10]。RIP140可以對(duì)PGC-1α的活性產(chǎn)生抑制作用，通過(guò)抑制PGC-1α的活性，最后達(dá)到抑制BAT分化的目的。RIP140是C-末端結(jié)合蛋白中的一種，抑制核轉(zhuǎn)錄，學(xué)者們經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)研究可知，當(dāng)脂肪細(xì)胞中RIP140的含量減少時(shí)，脂肪細(xì)胞會(huì)表達(dá)大量的UCP-1；當(dāng)脂肪細(xì)胞中RIP140的含量增加時(shí)，脂肪細(xì)胞會(huì)表達(dá)極少的UCP-1[11]。

口袋蛋白和SRC都參與脂肪細(xì)胞分化的調(diào)控過(guò)程，口袋蛋白中起作用的是視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(簡(jiǎn)稱為pRb)和p107，它們主要是抑制PGC-1α的轉(zhuǎn)錄；SRC中起作用的是SRC2，主要是影響能量代謝，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，SRC2使小鼠的產(chǎn)熱和散熱都明顯增加，主要是抑制PGC-1α的活性[12]。

2.4 FOXC2轉(zhuǎn)錄因子 在叉頭螺旋結(jié)構(gòu)中有一類具體為FOXC2的轉(zhuǎn)錄因子，經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究可知，在人體和小鼠體內(nèi)都有大量的FOXC2，F(xiàn)OXC2作用于白色脂肪細(xì)胞時(shí)，可以誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)變?yōu)锽AT，同時(shí)增加線粒體的表達(dá)，產(chǎn)生大量的能量；此外，F(xiàn)OXC2還可以對(duì)胰島素抵抗的情況進(jìn)行明顯改善，明顯降低高三酰甘油血癥[13]。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在米色脂肪細(xì)胞和BAT中還有另一種轉(zhuǎn)錄因子的存在，該轉(zhuǎn)錄因子為Tbx15，當(dāng)降低Tbx15的含量時(shí)，米色脂肪細(xì)胞中的標(biāo)志性分子含量就會(huì)明顯降低，在BAT中也有相同的結(jié)果，但是米色脂肪細(xì)胞中標(biāo)志性分子含量下降程度要明顯大于BAT，因此可以發(fā)現(xiàn)，Tbx15在形成米色脂肪細(xì)胞中發(fā)揮重要的作用[14]。

3 其他參與BAT分化的主要因子

TGF-β中有一類蛋白為骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)，發(fā)揮主要調(diào)控作用的時(shí)間為干細(xì)胞分化脂肪細(xì)胞時(shí)，BMPs在醫(yī)學(xué)上有20種，其中有兩種蛋白經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)它們和BAT的分化有非常明顯的關(guān)系，這兩種蛋白為BMP4和BMP7[15]。BMP7調(diào)控細(xì)胞分化主要是通過(guò)激活PRDM16，首先是要激活Smads信號(hào)通路；調(diào)控細(xì)胞產(chǎn)熱主要是通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)[16]。以往臨床上對(duì)BMP4的認(rèn)識(shí)較少，只了解BMP4調(diào)控白色脂肪細(xì)胞的分化，并不知道其與BAT的分化也有明顯的關(guān)系，2013年有學(xué)者對(duì)小鼠的BMP4進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BMP4作用于白色脂肪細(xì)胞時(shí)，可以將BAT的特點(diǎn)誘導(dǎo)出來(lái)，同時(shí)還可以明顯降低肥胖等并發(fā)癥的發(fā)生[17]。另外通過(guò)實(shí)驗(yàn)還可知道，BMP4的含量越多時(shí)，能量代謝就多，胰島素的敏感性也越高；當(dāng)BMP4的含量越少時(shí)，白色脂肪細(xì)胞含量明顯增加，能量代謝越少，胰島素敏感性也越低。這次實(shí)驗(yàn)證明了白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)锽AT時(shí)，BMP4發(fā)揮了重要的作用[18]。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，機(jī)體在運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌肉細(xì)胞可以分泌出PGC-1α，PGC-1α可以最終形成鳶尾素，鳶尾素和BMP4作用相同，都可以將白色脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變成BAT，但是鳶尾素還可以增加糖耐量，從而良好地控制體重[19]。代謝調(diào)控分子還有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)，在機(jī)體內(nèi)主要是由肝臟合成，也主要在肝臟發(fā)揮具體作用。但是當(dāng)外界環(huán)境寒冷時(shí)，BAT和米色脂肪細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生一定的FGF21，此外，機(jī)體受到一定量的β腎上腺素刺激時(shí)，也會(huì)由米色脂肪細(xì)胞和BAT產(chǎn)生FGF21[20]。FGF21不僅可以調(diào)節(jié)胰島B細(xì)胞的功能，還可以維持機(jī)體的血糖平衡，還可以在肝臟脂肪的代謝中發(fā)揮作用。有學(xué)者提出脂肪細(xì)胞分泌的FGF21可以明顯提高UCP-1的含量，還可以提高產(chǎn)熱基因在脂肪細(xì)胞中的含量，而且經(jīng)研究可知，該結(jié)果在白色脂肪細(xì)胞中更為明顯，在實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)小鼠體內(nèi)FGF21的含量明顯減少時(shí)，白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為BAT的程度明顯減弱，而且也不能更好地適應(yīng)寒冷的環(huán)境，但是FGF21可以激活PGC-1α，從而提高白色脂肪細(xì)胞向BAT轉(zhuǎn)化的程度。

機(jī)體中調(diào)節(jié)體液平衡通常是利用鈉尿肽(natriuretic peptide， CNP)，CNP不僅可以維持體液的平衡，還可以維持血流動(dòng)力學(xué)的平衡。CNP主要分為心室CNP和心房CNP，高濃度的CNP可以將小鼠體內(nèi)的白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為米色脂肪細(xì)胞，同時(shí)還可以將BAT中的產(chǎn)熱基因明顯增加，發(fā)生這一生理反應(yīng)主要是通過(guò)激活相關(guān)的蛋白，從而增加脂肪細(xì)胞的分化。

綜上所述，可知BAT的分化受到了許多不同分子的調(diào)控，這些調(diào)控有直接作用，也有間接作用，這些臨床研究為進(jìn)一步研究BAT的分化提供了豐富的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。但是以往實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)對(duì)象多為小動(dòng)物，小動(dòng)物和人體的生理結(jié)構(gòu)仍有一定的區(qū)別，在小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得出的調(diào)控BAT分化的結(jié)果是否完全適用于人體，還需要今后大量的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。通過(guò)實(shí)驗(yàn)還可知道，BAT還具有產(chǎn)熱和散熱功能，該功能可以在臨床上治療肥胖患者及其他類型的患者，今后臨床上治療肥胖患者可以從BAT的散熱功能入手，可能會(huì)成為臨床上研究的新方向，今后臨床上研究的重點(diǎn)可能為如何通過(guò)分化BAT來(lái)提高BAT的數(shù)量及其活性。