紫杉烷類藥物在胃癌化療中的應用進展

胡歡，王世垚，張國強，雷齊鳴，程志斌

1蘭州大學第二醫(yī)院，蘭州730000；2蘭州大學第一醫(yī)院

胃癌發(fā)病率和病死率均較高[1]。外科手術是胃癌惟一的根治性手段，但80%以上的胃癌患者確診時已為晚期，大多數(shù)伴有廣泛的侵犯和遠處轉移，失去了根治性手術的機會?；熆梢跃徑馔砥谖赴┗颊叩陌Y狀并改善預后。紫杉烷類在化療藥物中占有重要地位，紫杉烷類聯(lián)合其他化療藥的全身化療方案已廣泛應用于臨床。紫杉烷類是從天然植物中分離得到的抗腫瘤活性成分，并對已取得活性成分的化合物進行結構修飾，合成的一系列衍生物，主要包括紫杉醇、多西紫杉醇及具有紫杉烷骨架結構的衍生物。紫杉烷類藥物的抗腫瘤效應良好，但不良反應也比較明顯，主要包括過敏反應、神經毒性、骨髓抑制、心血管毒性、肝毒性、胃腸道毒性等。隨著對紫杉烷類藥物的不斷探索及制劑工藝的不斷改進，紫杉醇脂質體、白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇膠束、口服紫杉醇等藥物相繼研發(fā)，不僅降低了不良反應的發(fā)生率，也增強了抗腫瘤療效。本文對現(xiàn)有的幾種紫衫烷類藥物的特點及其在胃癌化療中的應用進展進行綜述。

1 紫杉醇

紫杉醇是從紫衫樹皮中分離出的天然抗腫瘤藥物，1992年被FDA推薦用于晚期卵巢癌的治療。紫杉醇具有高度親脂性，不溶于水，靜脈輸入時需要以聚氧乙烯-35-蓖麻油(PCO)和無水乙醇為溶劑。然而，PCO可引起不同程度的過敏反應，也可加重紫杉醇的外周神經毒性，所以輸注時應輔以糖皮質激素或抗組胺藥預防過敏反應。紫杉醇主要用于卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、AIDS相關性卡氏肉瘤及胃癌的治療。

紫杉醇聯(lián)合鉑類及氟尿嘧啶類藥物已廣泛用于晚期胃癌的輔助化療[2]，與口服氟尿嘧啶(S-1、卡培他濱)[3]、靶向藥物(曲妥珠單抗、雷莫昔單抗、奧拉帕利等)的聯(lián)用也正在臨床研究中[4,5]。近期一項治療伴有腹膜內轉移的晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，腹膜內注射紫杉醇聯(lián)合靜脈用紫杉醇加口服S-1(IP方案)的療效優(yōu)于靜脈用順鉑加口服S-1(SP方案)，中位總生存期(OS)分別為17.7個月和15.2個月(HR=0.72，95%CI0.49～1.04，P=0.080)，3年生存率分別為21.9%、6.0%[6]。另一項研究將紫杉醇用于Ⅲ期胃癌的新輔助化療，結果顯示，腹膜內注射紫杉醇聯(lián)合靜脈用紫杉醇、順鉑加S-1(PCS方案)治療晚期胃癌的客觀緩解率(ORR)為70%，R0切除率為100%，3年和5年生存率分別為90.0%和77.1%[7]。以上研究說明，與靜脈用紫杉醇相比，腹膜內注射紫杉醇可以增強晚期胃癌輔助化療與新輔助化療的療效。其他關于胃癌新輔助化療的研究也顯示出紫杉醇強大的抗腫瘤效力。Tsuburaya等[8]發(fā)現(xiàn)，靜脈用紫杉醇聯(lián)合順鉑(PC方案)治療的52例晚期胃癌患者中，33例(63.5%)完成了R0切除，病理反應率(pRR)為34.6%，3年生存率為41.5%。

2 多西紫杉醇

多西紫杉醇又名多西他賽，是由歐洲紅豆杉葉提取物10-去乙?；涂ㄍあ笾苽涞陌牒铣勺仙即碱愃莆?，其抗癌譜更廣，效力更強[9]。多西他賽的水溶性差，需要以聚山梨醇-80和乙醇為溶劑。聚山梨醇-80可引起過敏反應和溶血，需要與糖皮質激素聯(lián)用，主要適用于乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胃癌的治療。

與紫杉醇一樣，多西紫杉醇也可以與其他化療藥物、靶向藥物等聯(lián)用，用于晚期胃癌的治療。一項薈萃分析收集了10種基于多西紫杉醇的化療方案，包括單獨使用多西紫杉醇(T)、多西紫杉醇+雷莫昔單抗(RT)、多西紫杉醇+順鉑(TC)、多西紫杉醇+氟尿嘧啶(TF)、多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶(TCF)、多西紫杉醇+奧沙利鉑(TO)、多西紫杉醇+奧沙利鉑+氟尿嘧啶(TOF)與改良的TF(mTF)、mTOF、mTCF，比較后發(fā)現(xiàn)，TOF、mTCF和TF方案在改善OS、無進展生存期(PFS)和ORR方面更具優(yōu)勢，而T和mTF方案不良反應更少，說明多西紫杉醇和氟尿嘧啶的組合是胃癌患者最優(yōu)選擇[10]?，F(xiàn)在臨床上最常用的是DCF方案。V325是一項多中心的Ⅲ期臨床研究，該研究發(fā)現(xiàn)多西紫杉醇聯(lián)合順鉑、5-Fu(DCF方案)比順鉑聯(lián)合5-Fu(CF方案)治療晚期胃癌的療效更好，兩組患者中位疾病進展時間(TTP)分別為5.6個月和3.7個月，中位OS分別為9.2個月和8.6個月，ORR分別為37%、25%，2年生存率分別為18%、9%[11]。美國一項Ⅱ期研究再次肯定了DCF方案治療無法切除或轉移性胃癌的療效。該研究共納入44例患者，ORR為73.2%，中位OS為10.3個月，但3～4級不良反應發(fā)生率較高(72.1%)[12]。近期，在DCF方案基礎上添加亞葉酸鈣的新化療方案(FLOT方案)成為研究的熱門，最新NCCN指南推薦其作為晚期胃癌圍手術期化療的首選方案。一項大樣本的隨機試驗顯示了FLOT方案的有效性，該試驗中716例患者被隨機分配到FLOT組(356例，多西紫杉醇+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-Fu)和ECF/ECX組(360例，表柔比星+順鉑+5-Fu/卡培他濱)，F(xiàn)LOT組R0切除率(85%)、中位PFS(30個月)、中位OS(50個月)均比ECF/ECX組(分別為78%、18個月、35個月)高，而術后并發(fā)癥發(fā)生率(51%、50%)、平均住院時間(15、16 d)、再次手術率(10%、11%)差異無統(tǒng)計學意義[13]。

3 紫杉醇脂質體

紫杉醇脂質體是一種由膽固醇、卵磷脂微粒作為納米載體的藥物，用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸癌。由于采取了獨特的納米技術，紫杉醇脂質體不再需要PCO或聚山梨醇-80作為溶劑，一方面大幅度減少了不良反應的發(fā)生[14]，另一方面可以實現(xiàn)藥物的靶向治療，使其可以在腫瘤組織內達到更高的藥物濃度并且停留更長的時間[15]。還有研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇脂質體可以誘導血小板黏附在腫瘤微血管壁上形成血栓，導致腫瘤血液灌注減少，甚至還可以減少腫瘤血管密度、增加腫瘤血管的通透性[16]。

紫杉醇脂質體等納米載體藥物的靶向作用主要是因為實體瘤的高通透性與滯留效應(EPR)[17]。EPR主要包括兩方面：①正常組織中的血管內皮細胞間隙致密、結構完整，大分子的脂質體不易透過血管壁，而實體腫瘤中的血管多、內皮細胞間隙大、結構不完整，脂質體容易透過血管壁進入腫瘤組織內；②正常組織內淋巴系統(tǒng)完整，脂質體可以通過淋巴管吸收，而實體腫瘤中的淋巴管受損，不能吸收脂質體，導致脂質體在腫瘤內滯留。

由于更少的不良反應，紫杉醇脂質體聯(lián)合其他藥物的化療方案適用于所有不能耐受紫杉醇或多西紫杉醇的胃癌患者。近期一項研究對紫杉醇脂質體聯(lián)合奧沙利鉑方案與公認的一線SOX方案(S-1+奧沙利鉑)治療晚期胃癌的效果進行比較，結果顯示，兩組的ORR(36.5%、30.4%，P=0.480)、中位PFS(6.4個月、6.3個月，P=0.495)、中位OS(16.1個月、11.6個月，P=0.208)均無統(tǒng)計學差異，但紫杉醇脂質體組的I～Ⅱ級血小板下降發(fā)生率(7.69%、28.99%，P=0.040)和肝功能損傷發(fā)生率(13.36%、31.88%，P=0.019)低于SOX方案組[18]。有學者[19]發(fā)現(xiàn)，紫杉醇脂質體聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌取得了與DCF方案相近的療效，但白細胞減少癥發(fā)生率(17.6%、56.7%)和貧血發(fā)生率(2.9%、13.3%)更低。

4 白蛋白結合型紫杉醇(nab-紫杉醇)

nab-紫杉醇是一種以人血白蛋白為納米載體的紫杉醇制劑，主要用于晚期乳腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌與胃癌等實體腫瘤的治療。與紫杉醇脂質體類似，nab-紫杉醇不僅具有較小的藥物毒性，還具有較高的腫瘤靶向性。

nab-紫杉醇通過EPR和受體介導的胞吞作用這兩種途徑到達腫瘤微環(huán)境并產生積蓄。nab-紫杉醇可以與血管內皮細胞上的白蛋白特異性受體(如糖蛋白60)結合，使細胞膜內陷并包裹白蛋白形成囊泡，囊泡穿過內皮細胞到達細胞另一側，與細胞膜融合并將紫杉醇釋放進入腫瘤基質內。還有研究發(fā)現(xiàn)nab-紫杉醇的積蓄作用是因為腫瘤內富含半胱氨酸型酸性蛋白(SPARC)含量高，而這類蛋白能夠高水平地與nab-紫杉醇螯合[20]。

日本學者開展了一項對比nab-紫杉醇與紫杉醇治療晚期胃癌效果的Ⅲ期臨床研究。研究中將741例患者隨機分配到每周1次nab-紫杉醇組(246例)、每3周1次nab-紫杉醇組(247例)、每周1次紫杉醇組(248例)，三組的中位OS相似(11.1、10.3、10.9個月)，前兩組的超敏反應發(fā)生率更低(1%、1%、5%)[21]。該研究認為nab-紫杉醇可能比紫杉醇更適用于晚期胃癌的治療。隨后有學者研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌發(fā)生腹膜轉移時，nab-紫杉醇比紫杉醇更有助于延長患者生存時間。研究將患者分為nab-紫杉醇聯(lián)合雷莫昔單抗組與紫杉醇聯(lián)合雷莫昔單抗組，兩組的中位PFS(4.6、4.1個月，P=0.643)、中位OS(11.4、8.9個月，P=0.847)無統(tǒng)計學差異，而在有腹膜轉移的患者中，nab-紫杉醇聯(lián)合雷莫昔單抗組的中位PFS比紫杉醇聯(lián)合雷莫昔單抗組略長(5.8、3.5個月，P=0.109)。還有研究發(fā)現(xiàn)，nab-紫杉醇與曲妥珠單抗構建的抗體-納米顆粒偶聯(lián)物可以介導HER2陽性胃癌的靶向治療并增強抗腫瘤效應[22]；nab-紫杉醇與血管分裂劑康維他汀A-4-磷酸酯聯(lián)用可以增加藥物在腫瘤內的積蓄[23]。nab-紫杉醇聯(lián)合鉑類、氟尿嘧啶方案用于可切除胃癌患者的圍術期化療與nab-紫杉醇聯(lián)合S-1、奧沙利鉑方案用于晚期胃癌患者的治療正處于臨床試驗中[24，25]。

5 紫杉醇膠束

紫杉醇膠束是一種新型的由兩親性(親水、親脂)聚合物膠束包裹的紫杉醇制劑，相比常規(guī)的紫杉醇，其具有更少的不良反應和更強的抗腫瘤效力。注射用紫杉醇膠束是韓國首爾市三養(yǎng)公司研究的一種紫杉醇膠束制劑，商品名為Genexol-PM，于2014年被批準用于乳腺癌、卵巢癌及非小細胞肺癌等實體瘤的治療，隨后在北美、歐洲、澳大利亞等地區(qū)上市，尚未在國內上市。Genexol-PM是由幾百個低分子量的兩親性聚合物包裹紫杉醇組成的球形膠束制品，其表面為親水的乙二醇，內部為親脂的D-L丙交脂。一項臨床Ⅱ期試驗將Genexol-PM聯(lián)合順鉑用于晚期非小細胞肺癌的治療，結果顯示，在69例患者中，有26例(37.7%)患者達到部分緩解(PR)，20例(29.0%)疾病穩(wěn)定(SD)，中位OS為21.7個月；大劑量Genexol-PM(230～300 mg/m2)聯(lián)合順鉑的不良反應與常規(guī)劑量紫杉醇(175～200 mg/m2)聯(lián)合順鉑相當，肯定了Genexol-PM的有效性與安全性[26]。另一項臨床Ⅱ期試驗也支持Genexol-PM治療乳腺癌的顯著療效[27]。Genexol-PM用于胃癌的治療還在進一步臨床研究中，但已有研究報告了其他類型的紫杉醇膠束制劑治療胃癌的療效。Kato等[28]觀察了NK105(另一種紫杉醇膠束制劑)治療晚期胃癌的效果，結果顯示，NK105治療組ORR為25%，中位生存時間為14.4個月，不良反應主要為中性粒細胞減少癥(64.9%)、白細胞減少癥(17.5%)、淋巴細胞減少癥(8.8%)。有研究者[29]開發(fā)了一種精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸修飾的聚乙二醇紫杉醇(RGD-PEG-PTX)膠束，在胃癌細胞內環(huán)境所特有的弱酸性條件下釋放紫杉醇，可用于胃癌的靶向治療。國內注射用紫杉醇膠束已獲臨床試驗批件，到臨床普及還需要大量的研究和試驗。

6 口服紫杉醇

為方便患者使用并減輕患者經濟負擔，化療藥物的口服制劑越來越受歡迎。正如目前已用于胃癌一線化療方案的S-1和卡培他濱，紫杉醇的口服制劑也在研制中。DPH107是由韓國大和制藥公司開發(fā)的一種口服紫杉醇制劑，是將紫杉醇溶解在單精油、甘油三酯和乳化劑T-80混合物中制備而成，口服后可在腸道內自發(fā)轉變?yōu)橹睆?0 μm的膠束顆粒，繼而黏附在黏液上皮細胞上，通過脂質吸收機制吸收，并在上皮中形成脂質體。研究表明，DPH107的生物利用度為14%～20%，口服50 mg/kg的DPH107的抗腫瘤效應與靜脈注射10 mg/kg的紫杉醇相近，但DPH107引起體質量下降的發(fā)生率低于靜脈用藥，并且在胃腸道(胃、空腸、回腸、結腸)中的藥物濃度比靜脈用藥高30～2 000倍[30]。隨后關于DHP107的Ⅰ/Ⅱa期研究發(fā)現(xiàn)，DHP107推薦用藥量(200 mg/m2、2次/d)治療晚期胃癌患者的中位PFS為2.97個月(95%CI1.67～5.40)，最常見的3～4級不良反應為中性粒細胞減少癥(35.3%)和白細胞減少癥(17.6%)[31]。一項對比口服DPH107與靜脈注射紫杉醇治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，DHP107組的中位PFS為3個月(95%CI1.7～4.0)、紫杉醇組為2.6個月(95%CI1.8～2.8)，DHP107組的中位OS為9.7個月(95%CI7.1～11.5)、紫杉醇組為8.9個月(95%CI7.1～12.2)，DHP107組的ORR為17.8%(CR 4.2%、PR 13.6%)、紫杉醇組為25.4%(CR 3.4%、PR 22.0%)，DHP107組中性粒細胞減少癥發(fā)生率為42.0%、紫杉醇組為53.0%，DHP107組未發(fā)生超敏反應、紫杉醇組超敏反應發(fā)生率為2.5%[32]。另一種口服紫杉醇制劑Oraxol是由紫杉醇和HM30181A(一種P-糖蛋白抑制劑)組成，關于其用于轉移性或復發(fā)性胃癌治療的Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，43例患者中有4例(9.3%)獲得了PR，中位PFS和OS分別為2.6、10.7個月，最常見的3～4級藥物不良反應是中性粒細胞減少和腹瀉[33]。還有更多的口服紫杉醇制劑仍在研制中，將來是否會像S-1和卡培他濱一樣成為晚期胃癌治療的一線方案，還需要更多的臨床研究。

總之，隨著科學技術及生產工藝的不斷發(fā)展，紫杉烷類已經成為臨床上最受歡迎的治療實體瘤的抗癌藥物之一。標準紫杉醇、多西紫杉醇與紫杉醇脂質體已廣泛應用于臨床，白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇膠束與口服紫杉醇也有著良好的應用前景。關于紫杉醇新用法的研究也正在進行。另外，轉鐵蛋白修飾的紫杉醇脂質體被證明可以用于非實體瘤(白血病)的靶向治療[34]，低劑量紫杉醇在治療非惡性腫瘤疾病如皮膚疾病、腎纖維化、肝纖維化、炎癥和冠狀動脈再狹窄方面也有一定前景[35]。目前臨床上對于紫杉烷藥物的選擇還沒有統(tǒng)一的標準，仍需要大量的前瞻性研究進一步明確其適用范圍及不同制劑的適用原則。