血清纖維蛋白單體在下肢骨折術(shù)后深靜脈血栓診斷中的應(yīng)用效能

陳哲,林紅，王芳，張麗，蘇潔，孔曉晨，張麗佳，張巖，譚延國

首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院，北京100038

目前公認(rèn)導(dǎo)致深靜脈血栓(DVT)形成的要素是靜脈血流滯緩(如手術(shù)后患者長期臥床)、靜脈壁損傷(如感染、化學(xué)和免疫損傷等)和血液處于高凝狀態(tài)(如血液黏度和凝固性增高)[1]，而下肢骨折患者術(shù)后同時存在這三大要素，因此，DVT是下肢骨折患者術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。若DVT發(fā)生時未及時發(fā)現(xiàn)并治療，其栓子一旦脫落會隨血液流至肺部造成肺拴塞(PE)，嚴(yán)重者可危及生命[2]，故下肢骨折術(shù)后對DVT的監(jiān)測至關(guān)重要。

臨床上DVT檢測的主要方式有靜脈造影和彩色多普勒超聲等[3],但這兩種檢查方式都存在一定的弊端。大量研究[3～5]表明，D-二聚體(DD)已成為DVT早期診斷的輔助指標(biāo)，然而DD主要標(biāo)志著血液高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)，反映纖維蛋白溶解的增強(qiáng)。因此，發(fā)現(xiàn)一種優(yōu)先于影像學(xué)檢查來診斷血栓形成的標(biāo)志物尤為重要。纖維蛋白單體(FM)在血液中的出現(xiàn)先于DD[6]，是在凝血酶作用下由纖維蛋白原(Fbg)釋放纖維蛋白肽A,B形成的，當(dāng)FM水平上升時，說明血液中有凝血酶產(chǎn)生，凝血機(jī)制被激活，因此可能對DVT的早期診斷具有一定的預(yù)測價值，本研究探討了血清FM對下肢骨折患者術(shù)后發(fā)生DVT的早期診斷效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 下肢骨折術(shù)后患者70例，男47例、女23例。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前3個月內(nèi)有急性炎癥、糖尿病、甲狀腺疾病、嚴(yán)重的心腦血管疾病史者；妊娠或哺乳期婦女；術(shù)前存在出血和血栓疾病史者。患者均于術(shù)后第7天行下肢彩色多普勒超聲檢查，如更早時間出現(xiàn)癥狀則立即檢查以確定是否有DVT形成，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會周圍血管疾病專業(yè)委員會制定的《下肢深靜脈血栓形成診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(2015年修訂稿)》。其中經(jīng)彩色多普勒超聲確診為DVT患者(DVT組)20例，男13例(65%)、女7例(35%)，年齡(60.55±16.97)歲；未發(fā)生DVT患者50例(非DVT組)，男34例(68%)、女16例(32%)，年齡(56.86±20.01)歲。兩組年齡、性別有可比性。

1.2 血清FM和DD的檢測 在術(shù)前以及術(shù)后第1、3、5、7、9天的清晨采集患者的抗凝靜脈血，離心取血漿，采用免疫比濁法，在2 h內(nèi)用stagoSTA-Evolution全自動凝血儀以配套試劑檢測血清FM、DD，F(xiàn)M和DD參考范圍分別是0～6 μg/mL和0～0.5 μg/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時間FM、DD表達(dá)水平比較 術(shù)前，術(shù)后第1、3、5、7、9天，DVT組FM分別為5.25(5.0～6.84)、21.02(8.84～49.55)、10.94(7.85～18.81)、6.81(5.00～8.60)、5.00(5.00～5.62)、5.00(5.00～6.05)mg/L，DD分別為2.85(2.04～5.78)、5.31(3.3～10.31)、4.65(2.81～6.38)、3.47(2.96～6.29)、2.52(2.30～4.52)、2.45(1.24～3.45)mg/L。非DVT組FM分別為5.00(5.00～5.27)、5.00(5.0～6.03)、5.00(5.00～5.45)、5.00(5.00～5.57)、5.00(5.00～5.35)、5.00(5.00～5.00)mg/L，DD分別為1.85(1.05～3.40)、2.07(1.15～3.71)、2.26(1.21～3.38)、1.87(1.22～3.57)、1.72(1.07～3.47)、1.55(0.95～3.05)mg/L。兩組術(shù)前FM、DD水平比較，P均>0.05；術(shù)后第 1、3、5、9天，DVT組FM、DD水平高于非DVT組(P均<0.05)。其中DVT組FM在術(shù)后1～3天升高，隨后逐漸降低至正常參考區(qū)間內(nèi)。雖然DVT組DD水平高于非DVT組，但非DVT組DD水平也一直高于參考區(qū)間上限。

2.2 血清FM、DD對骨折患者術(shù)后DVT 的診斷效能 術(shù)后第1天，血清FM與彩色多普勒超聲對骨折患者術(shù)后DVT 的診斷效能一致性較好(χ2=20.306，P<0.05)，靈敏度為85%，特異度為74%，符合率為77.1%。術(shù)后第3天，血清FM與彩色多普勒超聲對骨折患者術(shù)后DVT 的診斷效能同樣較好(χ2=37.287，P<0.05)，靈敏度為85%，特異度為90%，符合率為88.6%。術(shù)后第1天，血清DD與彩色多普勒超聲對骨折患者術(shù)后DVT 的診斷效能一致性較差(χ2=0.406，P>0.05)。血清DD和FM聯(lián)合檢測與彩色多普勒超聲對骨折患者術(shù)后DVT 的診斷效能一致性較差(P>0.05)。

3 討論

研究表明，下肢DVT發(fā)病率逐年上升[7]，而骨折患者由于術(shù)后長期臥床，靜脈血液回流受阻，體內(nèi)血液黏稠度持續(xù)升高，導(dǎo)致出現(xiàn)不同程度的凝血功能障礙，因此極易發(fā)生DVT。部分患者在DVT發(fā)生早期無明顯的臨床癥狀，從而耽誤最佳的治療時期，導(dǎo)致某些嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生致殘、致死等，因此DVT的早期實(shí)驗(yàn)室診斷格外重要。

研究指出，DD是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下的降解產(chǎn)物，發(fā)生在繼發(fā)性纖溶之后，對于DVT的早期診斷有著良好價值，可作為臨床診斷DVT常用的輔助手段[8]。它對于DVT的診斷陰性預(yù)測值價值較高，可作為一項(xiàng)篩查性的檢測[9]，排除DVT發(fā)生，但由于其特異性較差，有一定的局限性，則需要結(jié)合其他檢查和一些臨床癥狀來進(jìn)行評估[10,11]。

在凝血酶作用下纖維蛋白原的α鏈和β鏈上的肽鍵被裂解，分別釋放出纖維蛋白肽A、B從而轉(zhuǎn)變成FM，因此FM一定程度上反映了凝血酶的生成[11～14]。在正常人血液中很少甚至沒有FM的存在，它是凝血系統(tǒng)被激活的敏感指標(biāo)，所以FM對于DVT的預(yù)測有重要意義[15]。

本研究首先觀察了血清FM和DD的變化，在術(shù)后發(fā)生了DVT的患者中，F(xiàn)M和DD高峰均出現(xiàn)在術(shù)后1～3 d，隨后逐漸下降。DVT患者血清FM升高比較顯著，達(dá)到非DVT組的4～6倍之多，非DVT患者術(shù)后血清FM水平變化不大并且在第3天之后就恢復(fù)至參考區(qū)間以內(nèi)，說明此時由于外傷所引起的血液凝集結(jié)束。而對于DD水平的變化，雖然DVT患者各個時期均高于非DVT患者，但相對于FM變化來說并不顯著，僅為非DVT組的2～3倍。并且非DVT患者血清DD水平各時期均明顯高于參考區(qū)間上限(0～0.5 μg/mL)，并不能很好地區(qū)分是由于血栓的原因還是外傷所引起的升[16]。

本研究中，以超聲診斷結(jié)果作為最終確診的依據(jù)，在FM和DD對于DVT的診斷效果中，血清FM與超聲診斷的一致性較好(P<0.05)，在術(shù)后第1和第3天，診斷符合率分別達(dá)到77.1%和88.6%，漏診率均為15%，誤診率分別為26%、10%。血清DD單獨(dú)檢測和DD與FM聯(lián)合檢測和超聲診斷之間的一致性較差，診斷符合率術(shù)后1天均僅為30%。雖然血清DD單獨(dú)檢測和DD與FM聯(lián)合檢測敏感度在術(shù)后1天、3天均為100%；但其特異性很差，術(shù)后第1天為2%，術(shù)后第3天為0，因此并不提倡將其作為早期DVT診斷指標(biāo)。

血清FM作為單獨(dú)檢測的標(biāo)志物，診斷DVT的敏感度和特異度均較好，術(shù)后第1天分別為85%、74%，術(shù)后第3天分別為85%、90%。DD作為單獨(dú)檢測的標(biāo)志物時，其診斷DVT的假陽性率較高[17]，使得DVT誤診率很高，對于患者的實(shí)際情況不能很好地體現(xiàn)，所以血清DD的單獨(dú)檢測只能用于DVT排除性的診斷。相對而言，血清FM的水平變化具有高敏感性和特異性[18]，對于DVT早期預(yù)警比血清DD更可靠。

綜上所述，血清FM對于DVT的早期有較高的預(yù)測價值，可以先于影像學(xué)方法診斷DVT，在DVT的早期診斷中具有較好的應(yīng)用前景。但目前血清FM的前瞻性研究較少，并未建立診斷意義上的cut-off值，有待進(jìn)一步探討。