未足月胎膜早破的研究進(jìn)展

景翠翠，胡水平，蘇志紅*

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊第940 醫(yī)院產(chǎn)科，甘肅 蘭州)

0 引言

未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes，PPROM)是指妊娠未足37 周，在分娩前胎膜自發(fā)性破裂而導(dǎo)致早產(chǎn)。PPROM 全球發(fā)病率約5-15%[1]，我國為2-2.7%，其中1/3 的產(chǎn)婦會因此發(fā)生早產(chǎn)[2]，是圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率的重要原因。胎膜破裂后自然愈合的概率極低，50%以上的產(chǎn)婦在一周內(nèi)可結(jié)束分娩[3]。胎膜破裂后羊膜腔與外界環(huán)境貫通，羊水會持續(xù)流失，一旦失去羊水保護(hù)作用進(jìn)一步導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒肢體畸形、新生兒死亡等嚴(yán)重后果，嚴(yán)重威脅母兒健康。PPROM 是一個經(jīng)常被忽視和研究不足的妊娠不良結(jié)局，期待治療是降低母嬰并發(fā)癥的重要前提，因此對其合理化的管理和干預(yù)尤為重要。

1 PPROM 的病因

1.1 感染

感染是未足月胎膜早破重要的高危因素之一，尤其是生殖道感染顯著，孕婦由于免疫力下降及激素水平的變化，擾亂陰道微生態(tài)平衡，易發(fā)生生殖道感染。胎膜由羊膜和絨毛膜組成，由富含膠原蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)連接，對維持子宮穩(wěn)定起著重要的作用。生殖道感染后病原微生物可分泌彈性蛋白酶、膠原酶、蛋白水解酶，這些酶類會降解胎膜基質(zhì)和膠原，使胎膜屏障功能降低，從而造成胎膜早破[4]。

1.2 母體及胎兒因素

(1)羊膜腔壓力增加：多胎或雙胎妊娠、巨大兒、慢性咳嗽、便秘、羊水過多等，宮腔壓力隨著孕周不斷增大，胎膜強(qiáng)度變薄弱從而使打破其原本的平衡狀態(tài)，導(dǎo)致胎膜破裂。

(2)胎膜受力不均：胎位異常、頭盆不稱，可使胎兒先露部不能完全與骨盆入口銜接，且存有間隙，出現(xiàn)宮縮時會促使羊水流向前羊膜囊，導(dǎo)致受壓不均勻出現(xiàn)胎膜破裂；宮頸機(jī)能不全，宮頸錐形切除，隨著妊娠的進(jìn)展使胎膜直接暴露于陰道，缺乏宮頸粘液的保護(hù)易受病原微生物感染而發(fā)生PPROM[5]。

(3)創(chuàng)傷：羊膜腔穿刺不當(dāng)、撞擊腹部、負(fù)重、性生活等均可能引起胎膜早破。

1.3 營養(yǎng)因素及其他

營養(yǎng)因素被研究者不斷重視，目前已知維生素C、銅離子和鋅離子等與PPROM 的發(fā)病有關(guān)。羥脯氨酸是膠原蛋白的組成部分，它賦予三重螺旋的穩(wěn)定性。維生素C 是脯氨酸羥基化的輔助因子，對合成膠原蛋白至關(guān)重要，同時也是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，若維生素C 缺乏，則自由基生成增加或影響胎膜中膠原的合成，進(jìn)而導(dǎo)致胎膜早破[6]。Anna Maria[7]等研究證明，維生素C 攝入量低的婦女發(fā)生未足月胎膜早破的風(fēng)險較高。作為機(jī)體必不可少的微量元素，當(dāng)銅含量缺乏時，膠原纖維及彈性纖維合成受阻，胎膜彈性降低易形成胎膜早破。鋅在核酸、蛋白質(zhì)代謝及成纖維細(xì)胞增殖、膠原蛋白形成中扮演者重要角色，機(jī)體內(nèi)鋅攝入不足，會使胎膜變薄、變脆弱而造成胎膜早破[8]。另外，吸煙、BMI＜18.5Kg/m2、社會經(jīng)濟(jì)地位低下及文化程度低等都是胎膜早破的發(fā)生的高危因素[9]。

2 PPROM 的母嬰結(jié)局

胎膜早破后新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與胎膜破裂及分娩時的孕齡呈負(fù)相關(guān)。PPROM 對新生兒來說最大的風(fēng)險就是早產(chǎn)并發(fā)癥，其中呼吸窘迫綜合征(RDS)是新生兒呼吸衰竭和死亡的最常見原因之一。另外，與早產(chǎn)相關(guān)的并發(fā)癥有壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、腦室內(nèi)出血(IVH)、新生兒膿毒癥、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)及破膜后羊水驟減引起的臍帶壓迫和臍帶脫垂等，這些并發(fā)癥均在一定程度上增加了剖宮產(chǎn)分娩的概率。對于孕產(chǎn)婦來說最大的威脅是繼發(fā)感染造成的PPROM，一旦胎膜破裂，絨毛膜羊膜炎的風(fēng)險是完整胎膜妊娠的7 倍[10]。絨毛膜羊膜炎發(fā)生時，影響前列腺素產(chǎn)物的合成及規(guī)律性宮縮障礙，進(jìn)而造成產(chǎn)程停滯，增加難產(chǎn)率及產(chǎn)后出血的風(fēng)險。另外由于胎膜破裂后宮內(nèi)羊水量不斷減少，宮腔壓力發(fā)生改變，易造成胎盤早剝，若搶救不及時可危及母嬰生命。

3 PPROM 的管理

根據(jù)孕周的大小可分為無生機(jī)的PPROM(＜24 周)，遠(yuǎn)離足月的PPROM(24-31 ＋6 周)，接近足月的PPROM(32-36＋6 周)。對于所有的PPROM 患者，均應(yīng)首先確定孕周、胎兒健康狀況及有無并發(fā)癥。PPROM 的管理需要對持續(xù)妊娠與快速分娩的風(fēng)險和益處進(jìn)行綜合評估。

3.1 PPROM 不同孕周的處理原則

妊娠＜24 周的PPROM 也被稱為可預(yù)防的早產(chǎn)胎膜早破，此孕周胎兒出生后稱為無生機(jī)兒，發(fā)生率不到所有妊娠的1%，并與母親和胎兒的嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)。若患者保胎意愿強(qiáng)烈，詳細(xì)告知保胎時間較長且大大增加感染的風(fēng)險，新生兒一旦出生后存活率低且花費巨大，長期患病率風(fēng)險高，在患者及家屬知情同意下充分評估期待治療與終止妊娠的利弊，選擇合適的治療方式。Mia Kibel[11]等研究發(fā)現(xiàn)妊娠＜24 周的胎膜早破幸存的新生兒中幾乎一半出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要為呼吸和神經(jīng)的損傷。相反，何佳英等研究發(fā)現(xiàn)對于無生機(jī)的未足月胎膜早破患者保胎治療仍有一定的可行性，但需嚴(yán)格評估患者綜合情況[12]。

妊娠24-31 ＋6 周：此孕周胎兒大部分器官發(fā)育不成熟，若無明顯感染、胎兒宮內(nèi)窘迫、臍帶脫垂等嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下，多采取保守治療以延長妊娠期，降低孕齡依賴性發(fā)病率。一般治療要求孕婦臥床休息并抬高臀部，避免不必要的陰道檢查。治療上主要包括抗生素預(yù)防感染、促胎肺成熟、抑制子宮收縮。期待治療過程中應(yīng)同時監(jiān)測胎兒狀況、觀察羊水性狀及羊水量、定期復(fù)查感染指標(biāo)，必要時可剖宮產(chǎn)終止妊娠。研究表明，PPROM 的孕周對新生兒結(jié)局有顯著影響，排除宮內(nèi)感染或胎兒受損的跡象，適當(dāng)?shù)谋Ｊ刂委熝娱L妊娠期，可顯著減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善新生兒出生質(zhì)量[13]。

妊娠32-36 ＋6 周：小于34 周的孕婦無分娩指征的情況下，可繼續(xù)給予期待治療，為類固醇激素促胎肺成熟爭取一定的時間。34 周后的患者胎兒肺基本已成熟，且接近足月胎兒，無需繼續(xù)保胎治療，相反若繼續(xù)延長妊娠潛伏期可增加宮內(nèi)感染的幾率，應(yīng)考慮積極終止妊娠。對于宮頸成熟的孕婦，首先考慮縮宮素靜滴引產(chǎn)；宮頸條件相對不成熟的患者可應(yīng)用前列腺素制劑促進(jìn)宮頸成熟，同時密切關(guān)注有無宮縮頻發(fā)或胎兒宮內(nèi)缺氧，若出現(xiàn)此征象應(yīng)及時取出陰道內(nèi)放置藥物，必要時應(yīng)用宮縮抑制劑[14]。

3.2 PPROM 的主要保守治療措施

3.2.1 抗菌藥物預(yù)防感染

感染是PPROM 常見的并發(fā)癥，一旦確定胎膜早破發(fā)生應(yīng)及時給予抗生素預(yù)防感染，可顯著改善新生兒結(jié)局。無乳鏈球菌(B 組鏈球菌)和大腸埃希菌是早期新生兒細(xì)菌感染(LE3)的主要感染因素，應(yīng)作為抗生素預(yù)防治療的目標(biāo)[15]。美國婦產(chǎn)醫(yī)師協(xié)會(AOCG)建議7 天療程，靜脈注射氨芐青霉素和紅霉素48h，然后口服阿莫西林和紅霉素5 天。英國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會則建議可單獨口服紅霉素10 天[16]。所有指南均建議，對青霉素過敏的患者應(yīng)單獨使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(紅霉素)。但阿莫西林+克拉維酸鉀應(yīng)被禁止使用，因為它會使新生兒發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險增加[17]。近年來，部分研究提出阿奇霉素代替紅霉素的治療方案，相對于紅霉素來說，具有成本低、副作用小等優(yōu)點，Rebecca[18]等研究證明采用氨芐西林加紅霉素治療的孕婦的預(yù)后與接受氨芐西林加阿奇霉素治療者沒有差異。

3.2.2 促胎肺成熟

糖皮質(zhì)激素治療是PPROM 產(chǎn)前治療最重要的一環(huán)，也是降低早產(chǎn)兒死亡率、呼吸窘迫綜合征及腦室內(nèi)出血的重要循證實踐。國內(nèi)外指南均主張應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟，對于妊娠24-33+6 周的PPROM，且7 天內(nèi)有早產(chǎn)風(fēng)險，均建議使用單療程糖皮質(zhì)激素[19]。對于妊娠34 周至36+6 周的孕婦，若其在7 天內(nèi)有可能分娩的風(fēng)險，并且之前沒有接受過產(chǎn)前激素治療，推薦使用倍他米松[20]。指南建議由于缺乏證據(jù)證明36 周后使用類固醇激素的安全性，與其使用皮質(zhì)類固醇，不如將剖宮產(chǎn)推遲到39 周[21]。Kathleen F[22]等研究提出，與單一的類固醇療程相比，對于接受重復(fù)皮質(zhì)類固醇治療的PPROM 孕婦，母體發(fā)生絨毛膜羊膜炎或新生兒發(fā)病的風(fēng)險可能不會增加。所以目前關(guān)于PPROM 是否接受糖皮質(zhì)激素多療程應(yīng)用仍然存在爭議，并且沒有足夠的證據(jù)支持其明確的益處。無論孕齡如何，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用與母體或新生兒感染風(fēng)險的增加無關(guān)?，F(xiàn)常用的給藥方案：倍他米松(BTM)12mg 肌肉注射，間隔24 小時，共2 次；地塞米松(DXM)6mg 肌肉注射，間隔12 小時，共4 次。首次劑量注射后，24-48h 發(fā)揮其藥物作用并維持至7 天。所以，可能出現(xiàn)早產(chǎn)的孕婦，即使不能完成1 個療程也應(yīng)爭取使用糖皮質(zhì)激素，為促進(jìn)新生兒胎肺成熟爭分奪秒。

3.2.3 宮縮抑制劑

至于抑制子宮收縮藥物的應(yīng)用，美國婦產(chǎn)醫(yī)師協(xié)會(AOCG)、英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院(RCOG) 均不推薦使用，因為它不能顯著改善圍產(chǎn)期結(jié)局，而加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(SOGC)認(rèn)為應(yīng)在PPROM 的期待治療中抑制子宮收縮[15]。宮縮抑制劑的應(yīng)用可以孕周增加，延長潛伏期時間，減少PPROM 48h 內(nèi)的分娩率， 能為糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟發(fā)揮有效作用，并有充分時間轉(zhuǎn)移至有新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的醫(yī)院，但卻使發(fā)生絨毛膜羊膜炎風(fēng)險增高。宮縮抑制劑只能暫時有效緩解宮縮，但不能阻止早產(chǎn)的發(fā)生，雖然其使用證據(jù)不如糖皮質(zhì)激素及抗生素的使用證據(jù)充足，但專家建議，預(yù)計在32 周前短時間結(jié)束分娩的PPROM 孕婦，應(yīng)用硫酸鎂可以保護(hù)胎兒神經(jīng)，顯著降低新生兒患腦癱的可能性，并且其益處已被隨機(jī)對照試驗證明[23]?，F(xiàn)今常用的宮縮藥物包括β 受體激動劑(利托君)、鈣通道阻滯劑(硝苯地平)、催產(chǎn)素受體拮抗劑(阿托西班)、前列腺素抑制劑(吲哚美辛)。關(guān)于宮縮抑制劑的選用，一項研究發(fā)現(xiàn)硝苯地平、硫酸鎂、吲哚美辛三種抗宮縮藥物在療效與對產(chǎn)婦的安全性方面沒有差異，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該選用效果最好且副作用最小的抗宮縮藥物[24]。

3.2.4 羊膜腔灌注術(shù)

羊水是胎兒生存環(huán)境必不可缺的條件之一，在保持子宮內(nèi)恒溫及恒壓、避免胎兒損傷、提供胎兒氧供等方面起著重要作用，羊水過少意味著胎兒發(fā)出危險信號，長期羊水過少可造成肺發(fā)育不全，肺發(fā)育不全的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但一些數(shù)據(jù)表明，在妊娠26 周前胎膜早破后分娩的新生兒中，有9%至20%存在肺發(fā)育不良，肺發(fā)育不全在50%至100%的病例中是致命的[25]。目前關(guān)于妊娠中期PPROM 行經(jīng)腹羊水灌注療效尚不能明確，如前所述，PPROM 影響產(chǎn)婦及新生兒的最大危險是感染，進(jìn)而形成絨毛膜羊膜炎，理論上講應(yīng)用大量生理鹽水沖洗腹腔是合理的，其有助于清除羊膜腔內(nèi)已存在的細(xì)菌，充分沖洗或稀釋炎癥細(xì)胞及介質(zhì)，大大減少感染發(fā)生的幾率[26]。由于胎膜早破造成腹腔內(nèi)沖洗生理鹽水不斷滲漏，只有少量的液體被保留，且經(jīng)腹羊膜腔穿刺術(shù)可造成孕婦不適感及胎兒早產(chǎn)，存在一定風(fēng)險。所以其安全性與有效性有待進(jìn)一步驗證。一項研究表明，持續(xù)羊水灌注對早產(chǎn)胎膜早破可顯著延長妊娠期，同時維持羊水量，并可改善新生兒結(jié)局[27]。

綜上所述，近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，對未足月胎膜早破的認(rèn)識更加清晰，對其關(guān)注度越來越高，但其管理仍缺乏統(tǒng)一的指南，尤其是針對PPROM 期待治療的不同處理，更是各抒己見，所以臨床上更應(yīng)對PPROM 的患者加強(qiáng)孕期管理，密切關(guān)注有無并發(fā)癥的發(fā)生，重在提高母嬰的生命質(zhì)量。