耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染控制策略的新進(jìn)展

周偉，張少言，邱磊，胡駿，張惠勇，鹿振輝

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院， 上海 200032

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusAureus, MRSA)已成為一種越來越具有侵襲性和流行性的病原菌。隨著廣譜抗生素的廣泛使用，MRSA的檢出率越來越高。因?yàn)樵摼鷮?duì)環(huán)境有較強(qiáng)的適應(yīng)性，所以容易在醫(yī)院內(nèi)傳播流行，目前已成為醫(yī)院內(nèi)常見的革蘭陽性菌之一，甚至在一些醫(yī)院引起暴發(fā)流行[1]。由于染色體介導(dǎo)、基因表達(dá)調(diào)控和主動(dòng)外排系統(tǒng)等原因，MRSA具有多重耐藥特性，其僅對(duì)萬古霉素等少數(shù)抗生素敏感。但是隨著萬古霉素的使用增加，通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移獲得的耐藥情況逐漸增多，這使得有關(guān)MRSA對(duì)萬古霉素中介或耐藥的報(bào)道也逐漸增多[2]，故傳統(tǒng)抗生素以外的新型策略對(duì)控制其感染和傳播也顯得尤為重要，本文就此方面進(jìn)行歸納及總結(jié)。

1 生物制劑的研發(fā)

1.1 針對(duì)免疫逃逸提出的治療策略以及相關(guān)制劑的研發(fā)

1.1.1 MRSA的免疫逃逸機(jī)制MRSA的發(fā)病由大量表面相關(guān)蛋白、碳水化合物結(jié)構(gòu)和分泌因子介導(dǎo)，這些因子能夠抑制補(bǔ)體活性、抑制抗體功能、裂解宿主細(xì)胞，并在亞溶濃度下發(fā)揮毒性作用[3]。這些毒力因子有助于MRSA對(duì)抗宿主的天然免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

MRSA具有高效的免疫逃避策略，已有研究表明MRSA是一種典型的細(xì)胞外病原體，但能夠在吞噬細(xì)胞內(nèi)存活[4]。其一旦進(jìn)入中性粒細(xì)胞，就能改變其轉(zhuǎn)錄譜，上調(diào)許多分泌因子(如溶血素和白細(xì)胞介素)以應(yīng)對(duì)中性粒細(xì)胞衍生的抗微生物成分，這可以促進(jìn)細(xì)菌存活[5]。最近的研究也證明CA-MRSA菌株利用雙組分成孔殺白細(xì)胞素AB(LukAB)和酚溶性調(diào)控蛋白(phenol-soluble modulin, PSM) α而生存以及逃避中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的殺傷[6]。

LukAB是由MRSA產(chǎn)生的細(xì)胞毒力因子，其中一個(gè)重要組成部分就是雙組分成孔的白細(xì)胞素，白細(xì)胞素由2個(gè)亞基組成，它們的齊聚能形成溶解目標(biāo)細(xì)胞的跨膜孔。其對(duì)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的殺死作用已被證實(shí)[7]。此外，還有研究表明LukAB能介導(dǎo)并殺死樹突細(xì)胞，損害樹突細(xì)胞介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞活化，阻礙適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而造成持久和反復(fù)的MRSA感染[8]。

PSM由金黃色葡萄球菌菌株中核心基因組編碼[9]，其有3種形式，即PSM α、PSM β和PSM γ；7個(gè)分型: PSM α1～4、PSM β1～2及金黃色葡萄球菌δ-毒素相關(guān)PSM α。其中PSM α比PSM β具有更大的細(xì)胞毒性。特別是PSM α3毒性最為劇烈。PSM α擁有溶解人類各種細(xì)胞的能力，包括白細(xì)胞和紅細(xì)胞。有趣的是，PSM α不僅可以溶解中性粒細(xì)胞，還可以募集和激活裂解前的中性粒細(xì)胞[10]。由此可見，其一方面可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充，另一方面殺死免疫細(xì)胞達(dá)到免疫逃逸目的。PSM的另一作用是幫助金黃色葡萄球菌在被白細(xì)胞吞噬后逃逸。在中性粒細(xì)胞中加入1%的人血清后，發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌上清液或純化的PSM不能激活、吸引或溶解中性粒細(xì)胞。PSM抑制作用與血清中的脂蛋白有關(guān)，血清中的脂蛋白可以隔離PSM與agr群體感應(yīng)系統(tǒng)的組成，以減少生產(chǎn)促進(jìn)炎癥活動(dòng)的PSM。基于這些數(shù)據(jù)推測(cè)，PSM更有可能在細(xì)胞內(nèi)而非細(xì)胞外發(fā)揮作用[11]。

1.1.2 疫苗及中和性抗體的研發(fā)由于金黃色葡萄球菌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前針對(duì)MRSA免疫逃逸機(jī)制的治療策略之一就是使用疫苗為基礎(chǔ)的主動(dòng)免疫治療和使用抗體為基礎(chǔ)的被動(dòng)免疫治療。由于金黃色葡萄球菌擁有大量的細(xì)胞外因子，因此集中在單一抗原上的疫苗或者抗體不太可能會(huì)削弱細(xì)菌的致病力。所以目前不管是疫苗還是抗體的研制都面臨一定的困難，一代疫苗和抗體研制失敗的主要原因之一就是以金黃色葡萄球菌中的一些表面蛋白作為單價(jià)疫苗和抗體的靶點(diǎn)[12]。針對(duì)一代疫苗和抗體的不足，Dutta 等[13]使用了一種雞尾酒療法，即多價(jià)疫苗的運(yùn)用，為后來疫苗和抗體的研發(fā)提供了一個(gè)新的思路。

針對(duì)細(xì)菌表面成分開發(fā)的疫苗研究：Ohsawa等[14]使用經(jīng)堿性處理去乙酰化的金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁免疫小鼠，然后從感染小鼠模型產(chǎn)生的22種抗體中篩選最具保護(hù)性的單克隆抗體ZBIA5H。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ZBIA5H療效最好，其表位是革蘭陽性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，它的結(jié)合可能是通過一種尚不明確的信號(hào)通路調(diào)節(jié)金黃色葡萄球菌的細(xì)胞生理并減弱其毒性。因ZBIA5H表位抗原性較弱，所以ZBIA5H表位將是一個(gè)很好的候選疫苗。Haghighat等[15]使用重組青霉素結(jié)合蛋白2a(penicillin binding protein 2a，PBP2a)免疫小鼠，檢測(cè)血清中IgG1、IgG2a、IgG2b亞型抗體水平，結(jié)果明顯高于對(duì)照組。與對(duì)照組相比，免疫小鼠血清的吞噬細(xì)胞活性顯著增加；此外，與對(duì)照組相比，免疫組小鼠經(jīng)腹腔注射MRSA后的壽命得到延長(zhǎng)。這些結(jié)果表明PBP2a有可能作為控制MRSA感染的候選疫苗。Majelan等[16]評(píng)估葡萄球菌保守抗原家族(staphylococcal conserved antigen family，ScaF)的一個(gè)新成員作為誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫產(chǎn)生細(xì)胞因子的有效性，結(jié)果與對(duì)照組相比，r-ScaF聯(lián)合佐劑主動(dòng)免疫可誘導(dǎo)IFN-γ和IL-17以及IgG2a的數(shù)量增加，降低感染小鼠的死亡率，降低相關(guān)臟器內(nèi)細(xì)菌載量，所以r-ScaF蛋白也被認(rèn)為是預(yù)防性多價(jià)疫苗候選的重要組成部分。

針對(duì)抗細(xì)菌毒素的中和抗體開發(fā)：Tran等[17]將減毒α-溶血素HlaH35L/ H48L、殺白細(xì)胞毒素(Panton-Valentine leukocidin，PVL) LukS-PVT28F /K97A/S209A和LukF-PVK102A的中和抗體注射到感染MRSA的兔子模型體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)兔子產(chǎn)生了100%的免疫保護(hù)，不僅中和了溶血素和PVL，還中和了USA300(為美國(guó)MRSA)和其他流行MRSA克隆產(chǎn)生的其他相關(guān)毒素。

由于針對(duì)單個(gè)金黃色葡萄球菌表面抗原的抗體制劑療效欠佳，一些臨床前項(xiàng)目設(shè)計(jì)都將研究重點(diǎn)集中在針對(duì)不同抗原的抗體組合或多價(jià)制劑上。Dutta等[13]使用一種雞尾酒式單克隆抗體，它由針對(duì)SAg蛋白和葡萄球菌腸毒素B (SEB) 2種毒力因子的抗體組成。研究證實(shí)該單克隆抗體可中和毒素，為宿主提供保護(hù)，且具有限制SEB因地理變化而出現(xiàn)變異的潛能[18]。

1.2 針對(duì)細(xì)菌基因調(diào)控提出的反義核苷酸治療策略及相關(guān)制劑研發(fā)

反義寡核苷酸是一類通過特定序列與靶基因DNA或mRNA特異結(jié)合而抑制該基因表達(dá)，以達(dá)到在基因水平產(chǎn)生調(diào)控作用的分子藥物。目前反義核苷酸技術(shù)是針對(duì)多重耐藥菌株引起的感染性疾病很有前途的治療方法。其關(guān)鍵點(diǎn)就是尋求有效靶標(biāo)，針對(duì)不同的靶標(biāo)設(shè)計(jì)出不同的分子藥物。

有研究[19-20]將ftsZ mRNA作為開發(fā)反義抗生素的一個(gè)靶點(diǎn)，其將2個(gè)反義肽核酸( peptide nucleic acids，PNA)結(jié)合到1個(gè)可以穿透細(xì)胞的肽上，用于抑制MRSA的生長(zhǎng)。結(jié)果顯示PNA1和PNA2可引起濃度依賴性生長(zhǎng)抑制，具有殺菌作用。研究結(jié)果表明，PNA對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)和細(xì)胞活力的影響是通過下調(diào)甚至敲除ftsZ基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。這突出了ftsZ作為開發(fā)治療MRSA感染的新型反義抗菌劑的前景。

Meng等[21]發(fā)現(xiàn)，在mecA mRNA編碼區(qū)域中存在一個(gè)對(duì)反義抑制特別敏感的靶序列(854～871 nt)，經(jīng)抗mecA的反義PS-ODN04寡核苷酸序列處理后的MRSA01和MRSE01臨床菌株對(duì)現(xiàn)有的β-內(nèi)酰胺類抗生素出現(xiàn)敏感反應(yīng)。

Abushahba等[22]發(fā)現(xiàn)，rpoA基因也是一種潛在的反義療法靶點(diǎn)。其設(shè)計(jì)了一種與HIV-TAT細(xì)胞穿透肽共價(jià)結(jié)合的肽核酸，其靶向細(xì)菌基因轉(zhuǎn)錄所需的RNA聚合酶α亞基基因(rpoA)。研究結(jié)果顯示，抗rpoA結(jié)構(gòu)物在體內(nèi)外均對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。

還有研究證實(shí)[23-24]，M2b巨噬細(xì)胞能增加亞急性燒傷患者對(duì)MRSA所致敗血癥的易感性，利用將小鼠CCL1反義寡脫氧核苷酸作為小鼠M2b巨噬細(xì)胞的特異性極化劑的方法，可控制嚴(yán)重?zé)齻∈蟮哪承C(jī)會(huì)性感染。

Da等[25]研究開發(fā)了靶向agrA mRNA的3k肽結(jié)合鎖相核酸(peptide locked nucleic acids，PLNA)，抑制附屬基因調(diào)節(jié)子(accessory gene regulator，agr)活性，從而抑制CA-MRSA的致病性。研究中發(fā)現(xiàn)，PLNA在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中具有保護(hù)作用，即PLNA34在USA300LAC株中表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制agrA和效應(yīng)分子RNAIII(包括α-溶血素Hla、PSM α、PSM β和PVL)表達(dá)的能力。經(jīng)過PLNA34處理的細(xì)菌上清液，溶血活性顯著降低，溶解和吸收中性粒細(xì)胞的能力也顯著降低。

雖然反義核苷酸技術(shù)是抗多重耐藥菌株所致感染性疾病的一種很有前途的治療策略，但這些“反義抗生素”的細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)染效率低下，阻礙了反義RNA治療的發(fā)展。所以必須要有合適的載體，才能取得很好的療效。Zhang等[26]運(yùn)用DNA納米結(jié)構(gòu)(tetrahedral DNA nanostructure，TDN)作為反義寡核苷酸的傳遞載體。通過TDN將針對(duì)特定基因(ftsZ)的反義肽核酸(antisense peptide nucleic acids， asPNA)高效轉(zhuǎn)運(yùn)至MRSA細(xì)胞中，并以依賴于 asPNA濃度的方式成功抑制了ftsZ的表達(dá)。Chen等[27]也分析LF2000/ODN納米顆粒靶向RNA聚合酶原rpoD的細(xì)胞攝取特性，發(fā)現(xiàn)受試菌生長(zhǎng)明顯減慢，rpoD轉(zhuǎn)錄受到抑制。該研究為進(jìn)一步研究反義抗生素的給藥系統(tǒng)提供了基礎(chǔ)。

2 新型策略藥物的研發(fā)

2.1 基于基因挖掘技術(shù)而產(chǎn)生的新抗生素

2.1.1 從放線菌、真菌等發(fā)現(xiàn)的天然抗生素一項(xiàng)基因組挖掘?qū)嶒?yàn)表明，海洋沉積物來源的放線菌菌株Saccharothrixsp. 10-10有可能產(chǎn)生類似于四環(huán)素的化合物。通過對(duì)該菌株培養(yǎng)物的進(jìn)一步化學(xué)研究，鑒定出了兩種抗生素，包括四環(huán)素類似物(Tcm X)和托馬霉素(tomaymycin)的衍生物oxotomaymycin，其對(duì)MRSA有一定的抗菌活性[28]。一項(xiàng)以基因組挖掘?yàn)榛A(chǔ)的研究，通過對(duì)一種植物病原真菌Bipolarissorokiniana11134的基因組序列分析后發(fā)現(xiàn)，一種新的氯代化合物對(duì)MRSA有明顯活性。該研究發(fā)現(xiàn)聚酮基因簇與一種能編碼鹵代聚酮的黃素依賴鹵素酶相鄰。對(duì)其基因編碼產(chǎn)物進(jìn)行引導(dǎo)分離和純化后，找到了5種含氯天然產(chǎn)物以及其他7種鉻酮和黃酮。同時(shí)，鑒定結(jié)果顯示，其中2個(gè)氯代化合物和4個(gè)鉻酮是新的化合物。通過對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征比較后發(fā)現(xiàn)，其中1種氯代化合物對(duì)MRSA具有明顯活性[29]。

2.1.2 從細(xì)菌自身尋找安全有效的抗菌物質(zhì)有研究使用基因組挖掘技術(shù)發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌BL21(DE3)產(chǎn)生的新糖蛋白亞布蘭辛對(duì)MRSA具有抗菌活性。研究過程中，對(duì)比50個(gè)假定的糖原蛋白生物合成基因簇，選擇其中6個(gè)具有明顯特征的糖原蛋白基因簇進(jìn)行研究。通過在DE3中進(jìn)行兩輪即插即用的通路重構(gòu)和表達(dá)，對(duì)產(chǎn)生的新糖蛋白進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征對(duì)比，發(fā)現(xiàn)其中最具特征的成員亞布蘭辛對(duì)MRSA具有抗菌活性[30]。此外基于細(xì)菌感染的異源性原理，Bednarska等[31]從細(xì)菌基因組無偏倚體外篩選聚集肽序列，鑒定出幾種對(duì)MRSA有很強(qiáng)殺菌能力的肽段。同時(shí)測(cè)試了蛋白聚集的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)其可在不影響哺乳動(dòng)物宿主的情況下靶向致病菌，多肽可進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并在其中積累，導(dǎo)致細(xì)菌多肽的聚集，從而明顯減輕MRSA感染。

2.2 從細(xì)菌族群出發(fā)，基于群體感應(yīng)的治療策略研發(fā)藥物

由于社會(huì)生物學(xué)的發(fā)展，20世紀(jì)90年代提出了群體感應(yīng)(quorum sensing，QS)概念。QS為一調(diào)控系統(tǒng)，其中包括細(xì)菌能自發(fā)產(chǎn)生、釋放一些特定的信號(hào)分子并能感知其濃度變化，從而調(diào)節(jié)微生物群體行為。細(xì)菌QS參與調(diào)節(jié)病原繁殖能力、致病力等多種生物學(xué)功能。針對(duì)QS系統(tǒng)功能的研究發(fā)現(xiàn)，QS系統(tǒng)突變可大大減少病原體的毒力[32-34]，針對(duì)這一發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生了使用QS抑制劑控制感染的策略。

由于RNAIII抑制肽(RNA inhibitory peptides，RIP)可通過抑制QS來減少生物膜的形成和毒素的產(chǎn)生，故有研究使用新型RIP衍生物FS10聯(lián)合替加環(huán)素應(yīng)用于傷口感染MRSA的動(dòng)物模型，評(píng)價(jià)其體外活性及體內(nèi)療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)局部使用FS10和體內(nèi)注射替加環(huán)素對(duì)傷口感染MRSA小鼠的治療效果十分有效[35]。此外從海洋細(xì)菌中分離出的一種名為SolonamideB的環(huán)，即光敏耐鹵菌，它能顯著降低附屬基因調(diào)節(jié)子QS系統(tǒng)的效應(yīng)分子RNAIII的表達(dá)。研究證實(shí)SolonamideB不僅可干擾金黃色葡萄球菌自誘導(dǎo)肽(Saureusself-induced peptide，AIP)與附屬基因調(diào)節(jié)子雙組分系統(tǒng)的傳感器組氨酸激酶的結(jié)合，還可以顯著降低菌株USA300溶血素的活性，可使感染USA300菌株的上清液對(duì)人中性粒細(xì)胞和兔紅細(xì)胞的毒性降低80%[36]。

除以上針對(duì)抑制RNAⅢ表達(dá)的機(jī)制而研發(fā)的藥物外，還有針對(duì)QS的抑制劑，如一種針對(duì)MRSA QS信號(hào)合成的抑制劑氨甲酸。其在轉(zhuǎn)錄水平上可抑制金黃色葡萄球菌agr系統(tǒng)的表達(dá)，在蛋白水平上阻止Hla的產(chǎn)生。其特異性主要是抑制agr群體感應(yīng)系統(tǒng)[37]，這使得氨甲酸有望成為抗MRSA的治療藥物。還有從青霉固相培養(yǎng)中分離的多羥基蒽醌-羥基大黃素[38]，其通過agr等位基因阻止agr信號(hào)，直接與agr操縱子編碼的反應(yīng)調(diào)節(jié)劑AgrA結(jié)合而抑制QS，阻止AgrA與Agr P2啟動(dòng)子的相互作用。還有巴西胡椒[39]也可以作為一種潛在的QS抑制劑。

2.3 新型治療策略下的產(chǎn)物 —— 抗生素與抗體結(jié)合物

鑒于MRSA的免疫逃逸和胞內(nèi)存活特性，引入了抗生素-抗體結(jié)合物的治療策略?？股?抗體結(jié)合物的作用主要是針對(duì)細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌，通過抗體介導(dǎo)，促進(jìn)吞噬細(xì)胞攝取并在吞噬細(xì)胞內(nèi)由抗生素殺死吞噬細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌。Lehar等[40]使用一種抗體-萬古霉素結(jié)合物，有效殺死細(xì)胞內(nèi)金黃色葡萄球菌。該抗體-抗生素結(jié)合物在治療菌血癥方面優(yōu)于萬古霉素，為細(xì)胞內(nèi)金黃色葡萄球菌侵襲性感染提供了直接證據(jù)?；诳贵w-抗生素結(jié)合的概念，目前一種新藥DSTA4637S已注冊(cè)，正在進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)[41]。

3 傳統(tǒng)中草藥

中藥的一些植物成分已被證實(shí)在浮游微生物或生物膜或兩者中均表現(xiàn)出復(fù)雜的活性。中藥的殺菌機(jī)制可能為以下幾方面：①含有病原微生物最基本的生存因素抑制劑[42]；②含具有活性的病原體微生物酶[43-44]；③包含或能產(chǎn)生穩(wěn)定的防腐劑(如過氧化氫和甲基乙二醛)[45-46]；④含有活性化合物(如抗菌肽生物堿)[47-48]。在生物膜水平，這些中藥成分可介入細(xì)菌所有的形成階段并起效，包括浮游階段、與表面的初始黏附和微菌落形成階段，同時(shí)對(duì)抑制生物膜形成關(guān)鍵基因的表達(dá)起促進(jìn)作用[49]。此外還可以作為QS抑制劑[50-51]，影響微生物生物膜的形成而達(dá)到抑制微生物黏附[52]或覆蓋，并減少毒性物質(zhì)產(chǎn)生[53]，從而提高根除細(xì)菌的能力。

中藥可通過其抗生物膜活性來對(duì)抗耐藥菌株，因?yàn)樯锬さ男纬蓵?huì)使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性[54]。例如，藥用植物Duabangagrandflora已經(jīng)被證明可通過抑制MRSA生物膜的形成而減少其在細(xì)胞表面的黏附，降低PBP2a水平[55]，而PBP2a則是由mec編碼的一種促M(fèi)RSA耐藥的蛋白。此外，天然衍生材料可能含有一些多藥外排泵抑制劑，這些抑制劑可阻止多重耐藥和廣泛耐藥的金黃色葡萄球菌抵抗抗生素。自然衍生的材料也可用來逆轉(zhuǎn)微生物對(duì)抗生素的耐藥性[56]。Wu等[57]發(fā)現(xiàn)，金縷梅提取物可減少M(fèi)RSA中右旋糖酐依賴的聚集和生物膜的形成，此外轉(zhuǎn)錄組分析還顯示，羊草水提物也能顯著下調(diào)與生物膜形成和碳水化合物代謝相關(guān)的基因表達(dá)，其水提物可在體內(nèi)抑制MRSA的侵襲力和致病性。

4 結(jié)語

MRSA感染很少被常規(guī)的抗菌療法完全治愈。更令人擔(dān)憂的是，在腸桿菌科中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多黏菌素耐藥基因的水平轉(zhuǎn)移，通過這種轉(zhuǎn)移使得MRSA對(duì)現(xiàn)有抗生素的耐藥性可能會(huì)迅速蔓延。因此必須探尋新的治療策略，免疫、基因?qū)用娴姆戳x核苷酸治療、細(xì)菌QS及抗體-抗生素結(jié)合治療均是比較有潛力的治療方法。

基于免疫治療的生物制劑有望減少嚴(yán)重侵襲感染性疾病(如肺炎和菌血癥)的發(fā)病率和病死率，可用作抗生素的輔助劑。這種輔助治療可以通過加強(qiáng)宿主天然和適應(yīng)性免疫防御途徑來提高抗生素的效力。疫苗制劑適用于預(yù)防治療，但對(duì)于急性護(hù)理患者以及免疫抑制和免疫衰老的人群，抗體制劑比較適用。但個(gè)別患者長(zhǎng)期使用基于疫苗和抗體的生物制劑可能會(huì)降低對(duì)病原體的敏感性，同時(shí)可能還會(huì)導(dǎo)致遺傳“逃逸”變異的出現(xiàn)，如抗原漂移，甚至促進(jìn)逃避這類疫苗和抗體的新變異分支出現(xiàn)。這個(gè)問題無法回避，抗體-抗生素結(jié)合治療策略也面臨同樣的問題。盡管如此。目前上述治療策略已極大緩解了抗生素耐藥的困境。

基因?qū)用娴姆戳x核苷酸治療是很有前途的治療策略，但是目前技術(shù)仍不成熟，其靶序列的精確尋找及其安全性仍有待驗(yàn)證。此外這些“反義抗生素”的細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)染效率低下，所以必須要有合適的載體，才能取得很好的療效，這也阻礙了反義RNA治療的發(fā)展。

針對(duì)細(xì)菌QS提出的治療策略也比較有前景，但其只能抑制細(xì)菌而不能根除，必須與其他治療策略相結(jié)合而提高治療效率。

關(guān)于傳統(tǒng)中草藥，雖然大多數(shù)的倫理醫(yī)學(xué)治療和補(bǔ)救措施還有待驗(yàn)證，需要更多的證據(jù)來支持它們的現(xiàn)代應(yīng)用，但目前臨床上已證實(shí)這些傳統(tǒng)中草藥在抗MRSA感染時(shí)顯示出明確療效。感染是微生物與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果，在應(yīng)用抗生素治療的同時(shí)，也應(yīng)使用一些增強(qiáng)患者免疫力的制劑，或中西醫(yī)結(jié)合治療，減少抗生素使用，從而減少抗生素耐藥性的產(chǎn)生。