中醫(yī)藥在防治小兒腎病綜合征中的作用及其機(jī)制研究

鄭海濤 閆永彬 丁櫻 任獻(xiàn)青 張霞 李向峰 孫曉旭 韓姍姍

摘 要 目的：綜述中醫(yī)藥在防治小兒腎病綜合征中的作用及機(jī)制，為其進(jìn)一步的研究提供參考。方法：以“腎病綜合征”“糖皮質(zhì)激素”“免疫抑制劑”“副作用”“中醫(yī)藥”等關(guān)鍵詞組合查詢中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索2010年6月-2020年6月發(fā)表的中醫(yī)藥治療小兒腎病綜合征的相關(guān)文獻(xiàn)，就中醫(yī)藥在防治小兒腎病綜合征中的作用及其機(jī)制進(jìn)行闡述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)163篇，其中有效文獻(xiàn)52篇。中醫(yī)藥在防止小兒腎病綜合征中可減少化學(xué)藥的副作用，鞏固療效;減少病情反復(fù)，降低復(fù)發(fā)次數(shù)等。其作用機(jī)制可能與保護(hù)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的作用、抵抗外源性皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的反饋抑制、增強(qiáng)HPA軸的分泌功能;調(diào)節(jié)免疫功能，維持免疫穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，抵御各類感染;提高骨密度，升高血中鈣含量，減少尿鈣排泄，防止骨量丟失，防治骨質(zhì)疏松;促進(jìn)骨髓造血祖細(xì)胞集落生成和粒細(xì)胞水平升高，拮抗免疫抑制劑的副作用;抗凝、降脂、降低膽固醇含量等有關(guān)。臨床在防治小兒腎病綜合征的過(guò)程中，可采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，提高療效，改善患兒生活質(zhì)量，降低其易感性，減少病情反復(fù)發(fā)作。

關(guān)鍵詞 小兒;腎病綜合征;糖皮質(zhì)激素;免疫抑制劑;副作用;中醫(yī)藥

中圖分類號(hào) R285;R720.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）22-2812-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.22.22

腎病綜合征（NS）是一種慢性代謝障礙性疾病，是一種由于腎小球?yàn)V過(guò)膜對(duì)血漿蛋白通透性增加而導(dǎo)致的病理生理改變的臨床綜合征，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫為主要臨床特點(diǎn)。相關(guān)研究表明，基因和環(huán)境等因素在該病的發(fā)生過(guò)程中起主要作用[1]。NS也是兒童最常見(jiàn)的腎小球疾病之一。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，英國(guó)北部約克郡地區(qū)1987-1998年白人兒童NS的年均發(fā)病率約為2/10萬(wàn)[2];我國(guó)2014年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)2008年和2011年首次確診為激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴性NS、年齡≤18歲的住院患兒進(jìn)行的回顧性調(diào)查分析研究指出，我國(guó)因泌尿系統(tǒng)疾病住院的患兒中，約有20%為NS[3];一項(xiàng)基于加拿大安大略省的臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性NS約占NS總數(shù)的90%[4]。研究表明，臨床上超過(guò)85%的 NS患兒的腎臟病理改變屬于微小病變，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，故目前西醫(yī)治療的首選方案以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，具有見(jiàn)效快、療效肯定的優(yōu)點(diǎn);但該病的復(fù)發(fā)率達(dá)80%～90%，其中25%～43%為激素依賴性的頻繁復(fù)發(fā)患兒[3]。此外，西醫(yī)療法的副作用也不容忽視，例如長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)糖尿病和高血壓，而免疫抑制治療則可導(dǎo)致真菌感染、器官衰竭及停用反跳[5-6]。盡管糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組制定的《激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南》中推薦用于治療NS的藥物，但是上述藥物并非對(duì)所有患兒都有效[7-8]，因此有必要研究補(bǔ)充替代療法。近年來(lái)，中醫(yī)藥在配合化學(xué)藥治療NS方面取得了較好的療效，例如長(zhǎng)期使用免疫抑制劑會(huì)導(dǎo)致相關(guān)臟器的間質(zhì)損害，間質(zhì)損害可進(jìn)一步發(fā)展為間質(zhì)纖維化，而活血化瘀類的中藥具有明顯的纖維化改善作用[9];中藥可通過(guò)大補(bǔ)元?dú)?、脾腎雙補(bǔ)的方法，扶助機(jī)體的正氣，以明顯改善NS患兒的癥狀、提高機(jī)體免疫力、降低血漿蛋白水平等[10]，為防治NS提供了新的思路和方法。為探討中醫(yī)藥治療小兒NS的優(yōu)勢(shì)和研究進(jìn)展，筆者以“腎病綜合征”“糖皮質(zhì)激素”“免疫抑制劑”“副作用”“中醫(yī)藥”“Nephrotic syndrome”“Glucocorticoids”“Immunosuppressant”“Side effects”“Traditional Chinese medicine”等關(guān)鍵詞組合查詢中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫(kù)中2010年6月-2020年6月發(fā)表的中醫(yī)藥治療小兒NS的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)163篇，其中有效文獻(xiàn)52篇。現(xiàn)就中醫(yī)藥在防治小兒NS中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，為其進(jìn)一步的研究提供參考。

1 降低化學(xué)藥副作用，鞏固療效

1.1 化學(xué)藥治療NS的常見(jiàn)副作用

目前，臨床治療NS常需使用較長(zhǎng)時(shí)間的激素。隨著NS患兒病程的反復(fù)和藥物治療時(shí)長(zhǎng)的增加，糖皮質(zhì)激素的副作用也逐漸顯現(xiàn)出來(lái)，常見(jiàn)副作用包括內(nèi)分泌和代謝問(wèn)題（糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血糖、血脂異常、體質(zhì)量增加、腎上腺抑制和生長(zhǎng)抑制）、心血管問(wèn)題（高血壓、冠心病、缺血性心臟病、心力衰竭甚至猝死）、皮膚問(wèn)題（皮膚萎縮、淤斑、糜爛、皮紋、傷口愈合延遲、紫癜、易瘀傷、痤瘡、多毛癥和脫發(fā)）以及神經(jīng)精神癥狀（抑郁、情緒不穩(wěn)定、易怒、焦慮、認(rèn)知障礙、注意力和記憶力缺陷）等[11]。除此以外，還有一些其他副作用。例如，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松是最常見(jiàn)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，同時(shí)也是首要的醫(yī)源性骨質(zhì)疏松癥。有研究表明，接受糖皮質(zhì)激素治療6個(gè)月以上的慢性疾病人群，最終會(huì)有30%～50%進(jìn)展為骨質(zhì)疏松癥;對(duì)于兒童患者，糖皮質(zhì)激素的劑量和療程還會(huì)影響其骨強(qiáng)度、骨生長(zhǎng)速度以及成年后的骨骼總量[12-13];在長(zhǎng)期系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者中，骨折的發(fā)生率可高達(dá)30%～50%[14];糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期超量使用還會(huì)對(duì)機(jī)體內(nèi)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨細(xì)胞水平產(chǎn)生較強(qiáng)影響，抑制鈣吸收和成骨細(xì)胞的增殖、分化功能，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成，加速骨吸收，并通過(guò)干預(yù)內(nèi)分泌代謝中甲狀旁腺激素、性激素、降鈣素、生長(zhǎng)激素等的分泌來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝[15]。

糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫系統(tǒng)的影響與其劑量有關(guān)，相關(guān)研究表明，短期或隔日使用糖皮質(zhì)激素不會(huì)增加患者的感染風(fēng)險(xiǎn)[11]。但NS患兒需長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，治療過(guò)程中會(huì)因藥物對(duì)機(jī)體免疫力的影響而使合并感染的概率明顯上升[16]。有研究表明，長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素可使患兒更易受到病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)等的感染，并會(huì)增加潛在感染菌（如結(jié)核桿菌）重新被激活的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答有關(guān)[11]。另有研究表明，該機(jī)制可能是長(zhǎng)期大劑量外源性糖皮質(zhì)激素刺激可通過(guò)負(fù)反饋抑制下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）分泌，進(jìn)而抑制垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)腎上腺自身分泌糖皮質(zhì)激素減少，最終導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）被抑制，進(jìn)而出現(xiàn)下丘腦CRH神經(jīng)元減少、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞凋亡、腎上腺萎縮[17];此外，糖皮質(zhì)激素還可通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞活化和促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡來(lái)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，誘發(fā)免疫抑制[18]。

中醫(yī)認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素具有“純陽(yáng)”之性，在機(jī)體內(nèi)具有“少火生氣”的作用，但是長(zhǎng)期超量使用，可致機(jī)體陽(yáng)剛溫燥太過(guò)，劫陰傷津，造成腎陰虧虛、陰虛火旺，因此長(zhǎng)期大劑量使用外源性糖皮質(zhì)激素的副作用是發(fā)越、耗損人體正氣的“壯火”[19]。“壯火食氣”“壯火散氣”致“壯火之氣衰”，即陽(yáng)亢火壯生氣反衰[20]。陽(yáng)勝耗陰，陰精不能內(nèi)斂，失其滋養(yǎng)，患者可出現(xiàn)五心煩熱、兩顴潮紅、口燥咽干、盜汗、少寐、多毛、痤瘡、舌紅少津、脈細(xì)數(shù)等一派陰虛火旺之象，病程日久則可致氣陰兩傷，陰陽(yáng)俱虛，出現(xiàn)腰膝酸軟、頭暈耳鳴肢乏、畏寒怕冷、少氣懶言、面色蒼白、心煩不舒、納差、舌苔少、舌邊有齒痕、脈沉細(xì)等[19]。細(xì)察本病，古有“水病及血”“血水同源”之說(shuō)，現(xiàn)代病理學(xué)則認(rèn)為NS患兒機(jī)體凝血系統(tǒng)被激活，體內(nèi)抗聚集、抗凝和纖溶機(jī)制受損，引發(fā)嚴(yán)重的高凝狀態(tài)[21]?？梢?jiàn)，無(wú)論從中醫(yī)角度還是西醫(yī)角度均表明，“瘀血”貫穿了本病的始終。若患兒體內(nèi)濕邪再與糖皮質(zhì)激素陽(yáng)熱之性相合，濕熱互結(jié)，可致濕熱內(nèi)蘊(yùn)、郁而不化，久可形成痰濕困阻之癥，則表現(xiàn)為高脂血癥。糖皮質(zhì)激素又因其發(fā)越腎氣而傷腎終致腎陽(yáng)虧虛。腎藏精，主生殖、生長(zhǎng)發(fā)育，腎氣不足則精不固攝。研究表明，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療的患兒中約有1/10會(huì)出現(xiàn)欣快感、失眠、不安、躁動(dòng)和易激動(dòng)等精神癥狀，還會(huì)出現(xiàn)注意力不集中、幻覺(jué)、妄想及澹妄、感應(yīng)性精神病等癥狀;兒童長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素還可誘發(fā)癲癇發(fā)作，并可導(dǎo)致非癲病患兒偶爾的癲癇發(fā)作[22]。

1.2 中醫(yī)藥在降低化學(xué)藥副作用中的作用及其機(jī)制

臨床治療NS時(shí)使用的激素療法通常分為激素誘導(dǎo)階段、激素緩解階段、劑量維持階段等。在激素誘導(dǎo)階段，激素的使用時(shí)間長(zhǎng)、劑量大，必當(dāng)耗傷陰液，陰不制陽(yáng)，則陽(yáng)熱之氣相對(duì)偏旺而生內(nèi)熱，表現(xiàn)為陰虛火旺的臨床特征，治宜滋陰降火。這一階段可用地黃丸類方藥，其既具有類激素樣治療作用，又可拮抗外源性激素導(dǎo)致的陰虛陽(yáng)亢副作用，起到保護(hù)HPA軸的作用[23]。劉樹(shù)民等[24-26]依據(jù)益氣養(yǎng)陰、清肝散結(jié)的辨證原則，將由黃芪、玄參、牡蠣、浙貝和夏枯草組成的芪玄抑甲寧用于治療陰虛火旺型甲亢模型大鼠（甲亢與激素誘導(dǎo)緩解階段的NS病機(jī)均屬于陰虛火旺型，中醫(yī)療法具有相通性），發(fā)現(xiàn)該方可通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠腦垂體軸來(lái)控制甲狀腺激素的分泌，并調(diào)控輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）等相關(guān)因子;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，方中臣藥玄參具有滋陰降火的作用，其作用機(jī)制可能是[27]：（1）玄參可間接抑制單胺氧化酶的活性，抑制5-羥色胺向5-羥吲哚乙酸的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而調(diào)節(jié)色氨酸代謝以發(fā)揮滋陰降火作用;（2）可通過(guò)調(diào)節(jié)嘧啶代謝中胸苷的水平來(lái)緩解陰虛火旺相關(guān)癥狀;（3）可通過(guò)抑制環(huán)磷腺苷的含量來(lái)調(diào)節(jié)嘌呤代謝，進(jìn)而改善陰虛火旺型甲亢模型大鼠煩躁激怒的狀態(tài)。此外，滋陰降火補(bǔ)腎類方藥對(duì)NS患者糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥也具有明顯改善作用：腎藏精，主骨生髓。腎精旺盛得以滋養(yǎng)骨髓，骨骼強(qiáng)健有力;反之則生化乏源，失去滋養(yǎng)而痿弱無(wú)力[28]。中醫(yī)認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素為外來(lái)的“純陽(yáng)”之物，在人體內(nèi)發(fā)揮作用的同時(shí)易耗損腎精，以致髓海空虛;如果一次性大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體通常會(huì)表現(xiàn)出興奮狀態(tài)，即中醫(yī)學(xué)中的腎陰虧虛、陽(yáng)氣亢于外的表現(xiàn)。如果長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，則陽(yáng)氣耗損過(guò)度，腎臟“封藏”失司，腎陰不足，就會(huì)產(chǎn)生諸多疾病變化。因此，長(zhǎng)期應(yīng)用超過(guò)生理量的糖皮質(zhì)激素會(huì)造成腎失封藏、腎陰消耗，腎精不充足則骨骼不能得到養(yǎng)分，易引發(fā)骨質(zhì)疏松癥?？傊?，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的病機(jī)是腎失封藏、陰精虧損、骨空失養(yǎng)，在治療方面應(yīng)當(dāng)治以滋陰降火補(bǔ)腎為主。

在激素緩解階段，隨著激素量的減少，外源性陽(yáng)剛燥熱之品隨之減少，此時(shí)“壯火食氣”的副作用就會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。火易傷氣耗陰，可導(dǎo)致氣陰兩虛，表現(xiàn)為氣短乏力、自汗、易感冒、手足心熱、納呆腹脹、大便稀溏、腰膝酸軟、舌質(zhì)淡有齒痕、脈細(xì)沉或細(xì)數(shù)，即激素撤減綜合征。治宜益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎健脾，可用參芪類方藥。氣陰虧虛為疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：首先，正氣虛弱，不能抵御風(fēng)寒濕等外邪，疾病易反復(fù);其次，正氣虧虛，疾病不易恢復(fù)，氣陰相互影響，病理產(chǎn)物內(nèi)生，如虛熱、水濕、痰飲、血瘀等，虛實(shí)夾雜，疾病纏綿難愈;再次，本病患者多用免疫抑制劑、激素等藥物，藥物亦消耗正氣，在正氣不充足的情況下不僅會(huì)導(dǎo)致藥效不佳，且易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，此時(shí)益氣養(yǎng)陰則可改善疾病癥狀，延緩病情，減少化學(xué)藥的不良反應(yīng)[29]。在此階段配合益氣補(bǔ)腎藥如人參、黃芪、黨參等，可補(bǔ)一身之氣，且人參、黃芪、黨參三者都有一定的調(diào)節(jié)免疫力的作用，可增強(qiáng)人體免疫應(yīng)答，提高抵抗力，有助于減少機(jī)體對(duì)激素的依賴，防止病情反復(fù)，抵抗外源性皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的反饋抑制，增強(qiáng)HPA軸的分泌功能，防止激素撤減綜合征的發(fā)生，進(jìn)一步鞏固療效[30]。

在激素減量至小劑量維持階段，由于前期大量外源性激素對(duì)內(nèi)源性“少火”產(chǎn)生的抑制，因此該階段“少火生氣”作用減弱，腎陽(yáng)不足，溫煦功能減弱，表現(xiàn)出陽(yáng)虛癥狀，如面色蒼白、倦怠乏力、肢涼怕冷、納呆、舌淡胖少苔、脈細(xì)沉或細(xì)數(shù)等。治宜溫補(bǔ)腎陽(yáng)，可用補(bǔ)腎陽(yáng)類方藥。一項(xiàng)有關(guān)難治性NS的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明，加味補(bǔ)陽(yáng)還五顆?？擅黠@減少患者的蛋白尿癥狀，提高血漿白蛋白水平，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，改善血液高凝狀態(tài)，保護(hù)腎功能[31]。溫腎藥淫羊藿不僅可明顯提高機(jī)體內(nèi)細(xì)胞免疫水平[32]，而且還可通過(guò)興奮HPA軸而提高腎上腺皮質(zhì)功能[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿中的黃酮類化合物具有抗氧化、清除自由基等雌激素樣作用，并可通過(guò)參與機(jī)體內(nèi)性激素分泌、破骨細(xì)胞分化、骨基質(zhì)降解和活性氧生成相關(guān)靶蛋白的相互作用而發(fā)揮防治骨質(zhì)疏松癥的作用[34]?，F(xiàn)代藥理研究表明，溫補(bǔ)腎陽(yáng)類中藥具有類激素樣作用，但無(wú)激素副作用，能在一定程度上減弱激素對(duì)腎上腺的抑制作用，即“補(bǔ)腎藥有類激素作用，而無(wú)外源性激素副作用，能有效地減少外源性激素對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫抑制作用”[35-37]。

相關(guān)研究表明，滋陰降火類、益氣養(yǎng)陰類和溫補(bǔ)腎陽(yáng)類方藥可通過(guò)調(diào)控與Th17細(xì)胞密切相關(guān)的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素17（IL-17）、IL-6和腫瘤壞死因子β（TGF-β）而改善失常的免疫功能[24，29，34，37-40]。賴滿香等[38]的研究表明，有溫補(bǔ)腎陽(yáng)作用的巴戟天可通過(guò)降低D-半乳糖致衰老模型大鼠的胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)、T/B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力和CD28+陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，并下調(diào)IL-2水平，從而增強(qiáng)模型大鼠的免疫功能。吳斌[41]的一項(xiàng)研究表明，滋陰降火類中藥可通過(guò)提高免疫功能低下小鼠的免疫器官指數(shù)、巨噬細(xì)胞吞噬率及外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，從而發(fā)揮提高機(jī)體免疫力的作用。趙文靜等[39]的研究表明，淫羊藿具有拮抗外源性皮質(zhì)激素對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的反饋抑制作用，可促進(jìn)受抑制的腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)，從而免于腺體萎縮;該藥還可通過(guò)提高骨密度、升高血中鈣含量、減少尿鈣排泄、防止骨量丟失等途徑發(fā)揮防治骨質(zhì)疏松癥的作用。秦麗等[42]的研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑易出現(xiàn)骨髓抑制、粒細(xì)胞下降，中醫(yī)辨證屬于氣血虧虛，可使用益氣養(yǎng)血類方藥以補(bǔ)益氣血從而減輕骨髓抑制，促進(jìn)骨髓造血祖細(xì)胞集落生成和粒細(xì)胞水平升高，拮抗免疫抑制劑的副作用。此外，還有學(xué)者指出，中藥復(fù)方中含鉀豐富，激素足量應(yīng)用時(shí)若能每日輔以類似中藥一劑，則無(wú)需再額外補(bǔ)鉀[43]。

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（收稿日期：2020-08-12 修回日期：2020-10-25）

（編輯：孫 冰）