D-二聚體在脊柱退行性變患者圍術(shù)期變化及其對(duì)術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的預(yù)測(cè)價(jià)值

高 彬，邵麗娟，王翠茹，何景力，鄭鐵鋼，劉寶平，賀 強(qiáng)

脊柱退行性變是由自身因素、外界因素和遺傳因素共同作用引起機(jī)體骨質(zhì)和軟組織功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生慢性增生變性的一種疾病，能夠影響脊柱正常功能，病情嚴(yán)重時(shí)需行手術(shù)治療[1]。此類患者手術(shù)創(chuàng)傷大、時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中失血量多導(dǎo)致肢體水腫、靜脈血流明顯減緩、術(shù)后臥床時(shí)間較長(zhǎng)以及術(shù)后切口疼痛和肢體制動(dòng)減少術(shù)后活動(dòng)量及程度，血液往往呈高凝狀態(tài)，故此圍術(shù)期易出現(xiàn)血栓栓塞性疾病，嚴(yán)重者可危及患者生命[2]。深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)屬靜脈回流障礙性疾病，以雙下肢多見，是指血液非正常在深靜脈血管內(nèi)凝結(jié)形成栓子，是脊柱外科術(shù)后常見并發(fā)癥[3]。有研究表明，脊柱關(guān)節(jié)術(shù)后DVT發(fā)生率為45%～84%，且若術(shù)后DVT未及時(shí)發(fā)現(xiàn)極易形成肺栓塞而導(dǎo)致患者死亡，故早期發(fā)現(xiàn)DVT至關(guān)重要[4]。因脊柱退行性變患者年齡、手術(shù)部位、病情程度、相關(guān)病史等個(gè)體差異，術(shù)后常規(guī)藥物預(yù)防DVT缺乏針對(duì)性，無(wú)法有效降低或避免DVT的發(fā)生[5]。目前，靜脈造影是診斷DVT的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因有創(chuàng)、并發(fā)癥較多、價(jià)格相對(duì)昂貴且不具有重復(fù)性，故臨床應(yīng)用受限。靜脈彩超是臨床篩查術(shù)后DVT最常用手段，但依然具有不方便、價(jià)格高等缺點(diǎn)，此外若對(duì)所有脊柱術(shù)后患者均行靜脈彩超DVT篩查將造成極大的醫(yī)療資源浪費(fèi)，同時(shí)當(dāng)發(fā)現(xiàn)血栓時(shí)也已錯(cuò)過(guò)最佳預(yù)防期[6]。因此，利用合適、有效的生化標(biāo)志物輔助診斷脊柱術(shù)后DVT十分重要。D-二聚體是反映纖維蛋白溶解功能及凝血功能的重要指標(biāo)，是一種特異性降解產(chǎn)物，通過(guò)血液中纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后纖溶酶水解而產(chǎn)生，其升高幅度可反映繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)，與人體血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)[7]。故此本研究旨在觀察D二聚體在脊柱退行性變患者圍術(shù)期的變化及其對(duì)術(shù)后下肢DVT的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡42～64歲，性別不限；經(jīng)脊柱X線、CT、MRI等檢查證實(shí)脊柱退行性變，且行手術(shù)治療，具有手術(shù)指征；術(shù)前靜脈彩超未發(fā)現(xiàn)下肢DVT者；術(shù)前凝血功能正常，無(wú)血液系統(tǒng)疾病者；未曾服用影響纖溶系統(tǒng)藥物及凝血功能藥物者；近1年內(nèi)未接受手術(shù)者；術(shù)后定期復(fù)查靜脈彩超者；臨床資料完善者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前靜脈彩超發(fā)現(xiàn)下肢DVT者；術(shù)前有血液高凝狀態(tài)或伴凝血功能障礙者；伴血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、心腦血管疾病、腫瘤性疾病者；近3個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性出血史者；術(shù)前1個(gè)月有抗凝藥物服用史者；伴重要臟器功能不全、嚴(yán)重感染者；孕婦及哺乳期婦女；臨床資料欠缺者。

1.2一般資料 選取2017年12月—2018年11月中國(guó)人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院接受手術(shù)治療的符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的脊柱退行性變患者253例，其中男144例(56.92%)，女109例(43.08%)；年齡42～64(52.2±8.6)歲；體重指數(shù)20～31(26.0±5.3)kg/m2；疾病類型：頸椎病85例(33.60%)，胸椎病106例(41.90%)，腰椎病58例(22.92%)，Chiari畸形4例(1.58%)；合并神經(jīng)損傷100例(39.53%)；手術(shù)入路：頸椎后路57例(22.53%)，頸椎前路80例(31.62%)，胸椎后路34例(13.44%)，腰椎后路82例(32.41%)；手術(shù)時(shí)間90～170(130.4±25.1)min；術(shù)中出血量124～206 (165.8±30.2)ml；術(shù)后首次下床活動(dòng)時(shí)間4～9(6.9±1.2)d。所有患者根據(jù)術(shù)后1個(gè)月復(fù)查下肢靜脈彩超是否發(fā)生DVT分為觀察組(發(fā)生DVT)48例和對(duì)照組(未發(fā)生DVT)205例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意進(jìn)行。

1.3DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法 DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者出現(xiàn)或不出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛、淺靜脈曲張，下肢靜脈彩超提示DVT存在：射頻圖像顯示血栓，靜脈血管內(nèi)無(wú)或低回聲，血栓段血管內(nèi)無(wú)血流或血流明顯減少，且血流頻譜信號(hào)基本不隨呼吸變化。彩超檢測(cè)儀由東莞健威醫(yī)療器械有限公司提供，探頭頻率5～10 MHz且均由同一名高年資超聲醫(yī)生進(jìn)行操作。檢測(cè)方法：患者平躺，雙下肢呈屈曲外旋外展?fàn)?，探頭依次檢查髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈、股深脈、腘靜脈、脛后靜脈，注意觀察靜脈管腔內(nèi)壁光滑程度、內(nèi)徑，血栓位置、大小及活動(dòng)度，靜脈腔壓閉性，以及血流信號(hào)等。

1.4D-二聚體檢測(cè) 所有患者于術(shù)前1 d及術(shù)后1、3、7 d抽取清晨空腹靜脈血5 ml，2000 r/min離心10 min，分離血漿應(yīng)用Ultra-Mark型全自動(dòng)血凝分析儀(Bio-Rad公司生產(chǎn))，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定D-二聚體水平，嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海積水醫(yī)療科技有限公司。

1.5研究方法 比較2組術(shù)前1 d及術(shù)后1、3、7 d D-二聚體水平變化情況；以觀察組術(shù)后3 d D-二聚體檢測(cè)情況繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic cure, ROC)，并計(jì)算曲線下面積，采用最大Youden指數(shù)法計(jì)算截?cái)嘀?，以評(píng)定D-二聚體檢測(cè)對(duì)術(shù)后下肢DVT發(fā)生的診斷效能。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 2組的性別、年齡、體重指數(shù)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組脊柱退行性變患者一般資料比較

2.2D-二聚體水平比較 2組術(shù)前1 d的D-二聚體水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1、3、7 d，2組D-二聚體均較術(shù)前1 d升高，觀察組D-二聚體水平均高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；觀察組術(shù)后3 d達(dá)峰值，隨后降低，術(shù)后7 d時(shí)降至術(shù)后1 d時(shí)水平，各時(shí)間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而對(duì)照組術(shù)后1、3、7 d的D-二聚體水平無(wú)明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2 2組脊柱退行性變患者圍術(shù)期D-二聚體水平變化

2.3D-二聚體檢測(cè)對(duì)術(shù)后下肢DVT的診斷效能分析 ROC曲線分析顯示，D-二聚體診斷截?cái)嘀禐?.19 mg/L，曲線下面積為0.928，95% CI為0.890，0.966，診斷靈敏度為92.9%、特異度為79.1%，診斷準(zhǔn)確性為89.2%，Youden指數(shù)為72.3%，診斷陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為42.4%、陰性預(yù)測(cè)值為96.8%。見圖1。提示臨床可將D-二聚體1.19 mg/L作為篩查脊柱退行性變患者術(shù)后下肢DVT的“風(fēng)險(xiǎn)值”，且以此作為檢驗(yàn)變量具有很高的診斷準(zhǔn)確性。

圖1 D-二聚體檢測(cè)對(duì)脊柱退行性變患者術(shù)后下肢DVT診斷效能的ROC曲線

3 討論

3.1疾病概述及研究目的 脊柱退行性變是由自身因素、外界因素和遺傳因素共同作用引起機(jī)體骨質(zhì)和軟組織的功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生慢性增生變性的一種疾病，病情嚴(yán)重時(shí)需行手術(shù)治療，此類患者術(shù)后易出現(xiàn)DVT[8]。DVT指血液在深靜脈腔內(nèi)不正常凝結(jié)并阻塞靜脈管腔造成的不同程度慢性深靜脈功能障礙，可發(fā)生于全身主干靜脈，特別是雙下肢[9]。骨關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)病率為45%～84%，且若術(shù)后DVT未及時(shí)發(fā)現(xiàn)極易形成肺栓塞而導(dǎo)致死亡，文獻(xiàn)報(bào)道脊柱術(shù)后肺栓塞病死率占所有術(shù)后死亡的5%[10]。DVT病因主要包括血流異常、血管壁損傷、血液成分改變3大方面；危險(xiǎn)因素包括：高齡、肥胖、妊娠、大的創(chuàng)傷和手術(shù)、惡性腫瘤、遺傳性因素(如抗凝血酶缺陷癥等)、基礎(chǔ)疾病(如高脂血癥等)、炎癥反應(yīng)、長(zhǎng)期臥床等[11]。脊柱退行性變患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT的原因：①手術(shù)損傷血管內(nèi)膜及內(nèi)皮細(xì)胞，使血小板黏附并聚集于血管壁；②手術(shù)失血致肢體水腫，壓迫或損傷相應(yīng)靜脈，減緩相應(yīng)靜脈血流速度；③術(shù)后機(jī)體發(fā)生不同程度炎癥反應(yīng)，釋放的細(xì)胞因子及趨化因子激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)；④術(shù)后長(zhǎng)期臥床修養(yǎng)，活動(dòng)受限，下肢肌肉收縮能力下降，靜脈血流速度減慢，增加血液黏滯度[12]。因脊柱退行性變患者年齡、手術(shù)部位、病情程度、相關(guān)病史等個(gè)體差異，術(shù)后常規(guī)藥物預(yù)防DVT缺乏針對(duì)性，無(wú)法有效降低或避免其發(fā)生。雖然脊柱退行性變患者術(shù)后行靜脈彩超篩查DVT的敏感性、特異性以及診斷陰性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均較高，但其耗時(shí)長(zhǎng)且對(duì)操作者的技術(shù)要求高，臨床應(yīng)用一定程度受限[13]。而靜脈造影作為DVT診斷的”金標(biāo)準(zhǔn)”，具有創(chuàng)傷性，且操作不當(dāng)可加重血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，加之造影劑過(guò)敏也限制了其在臨床中的應(yīng)用[14]。故此臨床亟需尋找一種合適、有效地對(duì)脊柱術(shù)后下肢DVT有輔助診斷價(jià)值的生化標(biāo)志物，通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)早期篩查DVT高危人群，從而進(jìn)一步開展個(gè)體化干預(yù)。

3.2D-二聚體檢測(cè)的臨床意義及動(dòng)態(tài)變化 D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物中最小的片段，又是靜脈血栓纖維基質(zhì)的特異性降解產(chǎn)物，研究證實(shí)其為血栓形成與溶解的高敏指標(biāo)[15]。D-二聚體在繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)或血液處于高凝狀態(tài)時(shí)會(huì)特異性升高，常提示機(jī)體凝血系統(tǒng)、繼發(fā)纖溶系統(tǒng)激活及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)被打破，被認(rèn)為是理想的凝血功能異常標(biāo)志物[16]。DVT是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，創(chuàng)傷或手術(shù)后血漿D-二聚體水平處于動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，急性DVT患者升高幅度更為明顯[17-18]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1、3、7 d，2組D-二聚體均較術(shù)前1 d升高，且觀察組D-二聚體水平均高于對(duì)照組；觀察組術(shù)后3 d達(dá)峰值，隨后降低，術(shù)后7 d時(shí)降至術(shù)后1 d時(shí)水平，各時(shí)點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而對(duì)照組術(shù)后1、3、7 d的D-二聚體水平無(wú)明顯變化。提示脊柱退行性變患者術(shù)后血漿D-二聚體水平顯著升高，且發(fā)生下肢DVT者升高幅度更大；脊柱退行性變術(shù)后發(fā)生下肢DVT患者術(shù)后D-二聚體會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，而未發(fā)生下肢DVT者術(shù)后D-二聚體變化相對(duì)平穩(wěn)。國(guó)外研究也指出，脊柱退行性變患者圍術(shù)期血漿D-二聚體檢測(cè)對(duì)術(shù)后下肢DVT篩查具有一定的輔助診斷價(jià)值，對(duì)下肢DVT癥狀不明顯者，結(jié)合D-二聚體檢測(cè)結(jié)果，30%～50%的患者可排除，且其水平越高發(fā)生下肢DVT的可能性越大，若圍術(shù)期D-二聚體監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)水平持續(xù)升高應(yīng)高度警惕下肢DVT[19]。

3.3D-二聚體診斷效能分析 本研究繪制ROC曲線進(jìn)一步分析D-二聚體對(duì)脊柱退行性變患者術(shù)后下肢DVT的診斷效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D-二聚體診斷截?cái)嘀禐?.19 mg/L，曲線下面積為0.928，95% CI為0.890，0.966，診斷靈敏度為92.9%、特異度為79.1%，診斷準(zhǔn)確性為89.2%，Youden指數(shù)為72.3%，診斷陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為42.4%、陰性預(yù)測(cè)值為96.8%。提示臨床可將D-二聚體1.19 mg/L作為篩查脊柱退行性變患者術(shù)后下肢DVT的“風(fēng)險(xiǎn)值”，具有一定的輔助診斷價(jià)值；曲線下面積越大證明檢驗(yàn)變量的診斷準(zhǔn)確性越高，本研究曲線下面積為0.928，說(shuō)明檢驗(yàn)變量具有很高的診斷準(zhǔn)確性。

綜上所述，脊柱退行性變患者術(shù)后血漿D-二聚體水平顯著升高，且發(fā)生下肢DVT者升高幅度更大；早期篩查DVT并給予及時(shí)的個(gè)體化干預(yù)，有利于改善患者預(yù)后。