早發(fā)性卵巢功能不全中西醫(yī)研究概況

倪淑瑤，林 嵐

（福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004）

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40歲以前出現(xiàn)的卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、FSH水平升高、雌激素波動性下降，發(fā)病率為1%～5%，并有增加趨勢［1］。女性的卵巢功能減退是一個逐步進展的過程，POI是卵巢功能減退到一定階段時所發(fā)生的疾病狀態(tài)，另外還有卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）和卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）兩種狀態(tài)，如果不加以重視及治療，將會進一步發(fā)展成為POF，對女性的身心健康和家庭和諧都有極大的影響，所以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療尤為重要。目前POI的發(fā)病機制仍不明確，尚無恢復卵巢功能的有效方法，現(xiàn)將POI的中西醫(yī)病因研究與治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 POI的中西醫(yī)病因研究

1.1 POI西醫(yī)病因研究

遺傳因素。包括染色體的異常和基因突變，其中X染色體的異常約占異常染色體核型的94%，但具體機制仍不明確。研究發(fā)現(xiàn)HFM1基因的錯義突變可導致細胞中mRNA剪接的改變，這可能是導致POI的原因。該團隊對2名被確診為POI的姐妹家族的遺傳基因進行研究，發(fā)現(xiàn)SYCE1的缺失也有可能是POI的原因［2-3］。

醫(yī)源性因素。包括手術、放療、化療［4］。手術可引起卵巢組織缺失或局部炎癥，二者均會損害卵巢功能。放療可誘導卵母細胞凋亡、破壞顆粒細胞功能，從而導致卵巢功能減退。人卵母細胞對放射線十分敏感，盆腔放射劑量小于2Gy就可損傷50%的人卵母細胞，5～10Gy的盆腔放射劑量會導致卵巢功能徹底衰退［5］。隨著腫瘤、癌癥的患病年齡趨于年輕化，手術、放化療已成為導致年輕女性卵巢功能減退的一大重要原因。

免疫因素。自身免疫失調(diào)可能會導致卵巢功能的損傷，但目前具體機制仍尚不明確。研究表明在大約20%的POI患者中發(fā)現(xiàn)了一種潛在的自身免疫疾病，其中最常見的是甲狀腺和腎上腺疾?。?］。目前認為與POI相關的最重要的抗體是抗腎上腺皮質(zhì)抗體，60%～80%的免疫性POI可能與該抗體相關，陳子江教授團隊發(fā)現(xiàn)在中國POI患者中該抗體陽性率可達19.2%［7］。宗國霞等［8］研究發(fā)現(xiàn)POI患者外周血CD3～+HLA-DR細胞水平與自身免疫功能、性激素水平關系密切，與卵巢存儲功能呈顯著的負相關。

環(huán)境與其他因素。不良的環(huán)境、不良的生活習慣等都可能導致卵巢功能減退。俞健梅等［9］闡述環(huán)境內(nèi)分泌干擾物會影響卵泡發(fā)育及卵母細胞成熟，并影響卵巢功能。不良的生活習慣對卵巢功能的影響也是不容小覷的，比如吸煙、酗酒、熬夜等。有報道提出長期接觸煙草煙霧，可致卵泡丟失的自噬反應發(fā)生［10］。乙醇直接損害卵巢的作用明顯，長期飲酒可引起卵巢質(zhì)量下降，并會減少竇狀卵泡數(shù)目、損害卵巢儲備功能，引起月經(jīng)紊亂［11］。

1.2 POI中醫(yī)病因病機研究

中醫(yī)古籍中未見“早發(fā)性卵巢功能不全”這一病名，但對本病所表現(xiàn)的癥狀卻早有記載，《傅青主女科》中所提及的“年未老而經(jīng)水斷”與本病最為接近。POI屬中醫(yī)“月經(jīng)過少”、“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“婦人臟躁”、“不孕”等范疇?！缎ＷD人良方》有言：“婦人病有三十六種，皆由沖任勞損而致，蓋沖任之脈為十二經(jīng)之會海?！蓖怀隽恕皼_任損傷”在婦科病機中的核心地位。

臟腑功能失常。歷代醫(yī)家多認為POI與腎關系密切，腎乃先天之本，腎藏精，主生殖，胞絡系于腎?！夺t(yī)學正傳》云：“月水全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸?！薄陡登嘀髋啤芬嘌浴敖?jīng)水出諸腎”。腎陰不足，精血虧虛，沖任血虛，血海不能按時滿溢，可見月經(jīng)過少、月經(jīng)后期、閉經(jīng)；腎精不足，沖任血虛，可致不孕。夏桂成認為，心不靜，腎不實，本病雖病在腎陰虧虛，癸水早竭，但與心關系密切，POI是心-腎-子宮軸功能發(fā)生紊亂、心腎不交所致［12］。王翠霞認為脾臟功能失常與卵巢早衰的發(fā)生關系密切，脾胃為后天之本、氣血生化之源，脾主中央、灌四傍，可間接導致卵巢早衰的發(fā)生［13］。女子以肝為先天，滕秀香認為肝郁亦是POI的病機之一［14］。柴嵩巖認為陰血虧虛、腎氣不足、五臟功能、脈絡瘀滯與POI中醫(yī)學病機相關，主要證型為肝腎陰虛證、脾腎陽虛證［15］。綜上，歷代醫(yī)家認為POI的病機主要以腎虛為主，與心、脾、肝密切相關。周雯等［16］基于四時與月經(jīng)周期理論，認為閉經(jīng)亦與肺、大腸相關，并論證從肺與大腸治療閉經(jīng)的可能性與必要性。

氣血失調(diào)?！鹅`樞·五音五味》云：“婦人之生，有余于氣，不足于血。”由于女性經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳均以血為用，導致女性氣有余、血不足的生理特征，故氣血失調(diào)亦是婦科疾病中常見的一種病機。情志變化所引起的疾病一般都是氣分病變，研究表明約60%的POI患者有情志因素這一誘因［17］，存在焦慮、情緒不穩(wěn)、易激動、煩躁、易怒、多疑、緊張、恐懼、孤獨、壓抑情緒的女性，其月經(jīng)不調(diào)者所占比例顯著高于健康女性［18］。氣血之間相互依存、相互影響，二者密不可分，傷于氣，必影響及血，氣血失調(diào)，沖任損傷發(fā)而為病?！端貑枴分赋龊?、熱、濕邪多傷營血，柴嵩巖亦認為POI多兼夾肝郁、濕濁、血熱、脈絡瘀滯之證［15］?？梢姡瑲庋д{(diào)是POI的重要病機。

直接損傷胞宮。《醫(yī)學源流論》有言：“沖任脈皆起于胞中。”中醫(yī)所言胞宮除了子宮的實體之外，還包括了兩側(cè)的輸卵管及卵巢。這一病因與西醫(yī)中的手術、放化療有可能導致卵巢功能受損不謀而合。

POI病機以腎虛為主，與五臟相關，其中與心、脾、肝關系密切，且與氣滯、濕熱、血瘀有關，情志致病不可忽視，臨證治療需堅持整體觀念，辨證論治。

2 POI中西醫(yī)治療研究

西醫(yī)治療主要包括激素補充治療、免疫治療、干細胞治療、生育相關管理、遠期健康管理及并發(fā)癥治療。中醫(yī)則以辨證論治，月經(jīng)周期治療，針灸治療為主。

2.1 西醫(yī)治療

激素補充治療（HRT）。HRT是治療POI的有效方法，經(jīng)過多年臨床實踐證實，科學應用HRT不僅可有效緩解POI的低雌激素相關癥狀，在一定程度上還能預防遠期慢性疾病的發(fā)生，包括骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病及認知功能減退等［19］。若無禁忌癥，POI患者均應進行HRT［20］。發(fā)生在青春期以前的POI需進行青春期誘導，并自青春期至成年持續(xù)治療，青春期誘導應用17β-雌二醇，初始治療應該在12歲開始，從小劑量（建議成人劑量的1/8～1/4）開始使用，并于2～4年逐漸增加劑量［21］，有子宮者使用雌激素至少2年或發(fā)生子宮內(nèi)膜突破性出血后才可以開始應用周期性孕激素，需要注意的是青春期誘導不能使用口服避孕藥［22］。有生育要求的女性建議使用天然的雌激素與孕激素補充治療［20］。有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素-孕激素療法與DHEA和褪黑激素的結合可以優(yōu)化POI患者的生育能力并成功懷孕［23］。但是，長期采用HRT也存在著一定的風險，HRT也存在著較多的禁忌癥，目前尚不推薦子宮內(nèi)膜癌病史、顆粒細胞瘤患者采用HRT［24］。子宮頸腺癌術后的HRT慎用或者不推薦使用［25］。對有靜脈血栓栓塞癥高風險（包括BMI＞30、吸煙、易栓癥家族史）、癲癇、偏頭痛、哮喘的POI 患者，建議選用經(jīng)皮雌激素可能更安全［24-25］。此外，狼瘡疾病活動期、高滴度抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物濃度或有血栓栓塞病史的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、膽囊疾病的患者不宜用激素治療［24］。用HRT治療POI前必須合理評估患者健康狀況，在嚴格排除禁忌癥后盡早進行個體化的HRT，并做好隨訪工作。

免疫治療。施曉波等［26］認為可針對相關抗體進行免疫治療，糖皮質(zhì)激素可抑制免疫球蛋白水平從而降低POI患者相關抗體水平，雄激素通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸抑制自身免疫系統(tǒng)。POI合并自身免疫性疾病的患者應積極治療原發(fā)病，有效控制自身免疫狀態(tài)有助于恢復卵巢功能［27］。免疫因素在POI中起著至關重要的作用，但目前相關的致病機制仍尚未明確，故臨床對針對性的治療仍需進一步研究闡明POI的免疫學病理機制及探索針對性免疫治療。

干細胞治療。研究表明，干細胞移植可一定程度上修復卵巢組織，有望恢復卵巢的生殖功能，隨著干細胞移植前的原始卵泡的體外激活技術和卵巢組織移植技術的發(fā)展使這一治療方法日趨成熟［28］，近年來已發(fā)現(xiàn)多種干細胞可能在POI的治療中發(fā)揮作用，其中間充質(zhì)干細胞（MSCs）最常用，2018年孫海翔團隊首次用臍帶間質(zhì)干細胞（UCMSCs）干預POI患者受孕并成功誕下一子，羊水干細胞（AFS）、誘導多能干細胞（IPS）、卵巢干細胞等也都有一定的研究進展［29］。雖然干細胞治療POI給人們帶了很大的希望，但是其安全性、可靠性、有效性還需要進一步探索及研究。

生育相關管理。研究表明，POI患者只有5%～8%的自然受孕率［30］。由于POI的發(fā)病機制尚未完全明確，目前無完全恢復卵巢功能的方法，POI患者大多比較年輕，有生育需求，目前臨床上的生育相關管理主要包括輔助生殖技術的治療和生育力保存。贈卵體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是目前公認的POI助孕方法。研究表明，IVF-ET妊娠率明顯高于控制性超促排卵或使用自身卵子進行IVF的妊娠率［31］。但卵子來源難度大，等待時間長，這也就增加了這種實行該方法的難度。增加促性腺激素劑量、促性腺激素釋放激素拮抗劑方案、促性腺激素釋放激素激動劑短方案、微刺激及自然周期方案可一定程度上改善輔助生育技術治療結局，但是均不能證實切實有效［20］。程姣姣等［32］闡述目前生育力保存的方法主要包括卵母細胞凍存、胚胎凍存、卵巢組織凍存移植、體外激活技術、藥物抑制卵巢的卵泡發(fā)育、卵巢移位手術等。

遠期健康管理及并發(fā)癥治療。POI容易引起骨密度丟失，一旦確診POI，建議患者應進行骨密度（BMD）測定，若診斷為骨質(zhì)疏松，應積極HRT治療，必要時可加用治療骨質(zhì)疏松的藥物［20］；POI發(fā)生心血管疾病的風險增加，推薦盡早HRT治療，并且持續(xù)治療至平均絕經(jīng)年齡［33］。雌激素水平下降可引起陰道干澀不適等泌尿系統(tǒng)癥狀及性交困難，可局部使用雌激素或陰道潤滑劑［34］。另外，環(huán)境和心理因素亦是導致POI的原因，在臨床治療中對患者進行心理疏導、健康宣教、提供遺傳咨詢都是至關重要的。進行生活方式干預，告知戒煙限酒、健康飲食、規(guī)律運動等，以減少危險因素所帶來的不良影響。

2.2 中醫(yī)治療

辨證論治。中醫(yī)講究辯證論治，中醫(yī)認為POI以腎虛為主，與心、肝、脾密切相關，且與氣滯、血瘀有關，故中醫(yī)治療POI以補腎為主，同時兼顧健脾疏肝、行氣活血。袁迎珍等［35］運用二仙湯加減治療脾腎虛型POI取得了較好的臨床療效。夏桂成首提心陰學說，根據(jù)心-腎-子宮軸理論，從心腎論治，選用經(jīng)驗方清心滋腎湯和養(yǎng)陰清心湯，臨床療效佳［12］。滕秀香注重從肝論治POI，采用疏肝調(diào)氣、清肝瀉火、養(yǎng)血柔肝等治法，辨證施治，取得了較好的臨床療效［14］。鐘偉萍等［36］研究發(fā)現(xiàn)補腎活血方能夠有效緩解腎虛血瘀型POI的臨床癥狀，更好地調(diào)節(jié)促卵泡生成激素（FSH）水平，促進卵巢功能恢復，效果較雌孕激素序貫療法更佳，且安全性高。陳維駿［37］研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰清心湯治療陰虛火旺型POI能有效緩解臨床癥狀，改善體內(nèi)激素水平。

月經(jīng)周期治療。夏桂成亦采用月經(jīng)周期調(diào)周法來誘導排經(jīng)排卵，以恢復卵巢周期性節(jié)律變化，進而恢復月經(jīng)周期及正常生殖能力，且強調(diào)經(jīng)后期和經(jīng)間期的治療［12］。陳霞認為POI乃經(jīng)后期陰分病變，臨床治療應側(cè)重于經(jīng)后初期腎陰的恢復，以滋腎養(yǎng)陰為總治則，并注重調(diào)暢情志，臨床療效顯著［38］。陳旦平臨床上擅于運用育腎助孕調(diào)周法治療DOR性不孕，并取得了良好的療效［39］。向羅珺等［40］通過CNKI、WangFang、VIP、PubMed、EMbase 數(shù)據(jù)庫，收集中藥調(diào)周法治療DOR的隨機/半隨機對照試驗，提取資料進行質(zhì)量評價，采用Rev Man5.3對各指標進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)中藥調(diào)周法治療DOR的療效確切，中藥調(diào)周法聯(lián)合西藥治療DOR療效更佳。

針灸治療。卓緣圓等［41］研究發(fā)現(xiàn)“房式調(diào)經(jīng)促孕針法”可調(diào)整POI患者的月經(jīng)周期，增加子宮內(nèi)膜厚度，有效降低血清FSH水平，并能改善卵巢功能和減輕低雌激素癥狀。徐玲麗等［42］采用“房式調(diào)經(jīng)促孕十三針”法治療因POI行IVF-ET的助孕患者，與直接進入IVF-ET的POI患者進行對照，發(fā)現(xiàn)采用“房式調(diào)經(jīng)促孕十三針”治療后獲卵個數(shù)、優(yōu)質(zhì)卵率、優(yōu)質(zhì)胚胎率均高于對照組。陳曄［43］研究發(fā)現(xiàn)溫針灸治療POI療效較好。

其他。穴位埋線、中藥灌腸等方法治療POI臨床療效較好。李麗［44］研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線治療POI臨床療效較好，且遠期療效優(yōu)于激素治療。邊心會等［45］研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線療法治療POF臨床療效顯著。

2.3 中西醫(yī)結合治療

李聰［46］研究發(fā)現(xiàn)毓麟珠聯(lián)合激素替代療法治療早發(fā)性卵巢功能不全，可以明顯改善因雌激素缺乏的臨床癥狀，臨床療效較單純激素療法效果更佳。鄒晴燕等［47］發(fā)現(xiàn)人工周期療法聯(lián)合五子益沖湯治療POI可快速恢復月經(jīng)周期、緩解更年期癥狀、改善血清性激素水平，同時有利于生殖軸的功能的恢復和鞏固，從而使治療效果更持久。

3 總 結

近年來，POI的發(fā)病率仍處于不斷增長的趨勢，隨著女性社會地位的變化，女性所承擔的家庭和社會責任也越來越重，所承受的壓力也不斷增大，不良的生活環(huán)境、生活方式都影響了女性的卵巢健康。但是，POI的發(fā)病機制仍未明確，也尚未發(fā)現(xiàn)可以完全恢復卵巢功能的方法，西醫(yī)治療以激素治療為主，但停藥后容易復發(fā)，也存在著一定的風險，需嚴格排除禁忌癥。中醫(yī)治療因人施策、辨證論治，臨床療效確切，且安全性高，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中醫(yī)治療POI已經(jīng)受到了醫(yī)學界的關注及認可，更多的POI患者愿意尋求中醫(yī)治療。中西醫(yī)結合治療能夠取長補短，療效更佳，能夠更好地制定符合患者的個體化治療方案。中醫(yī)治療POI的機制尚未明確，仍需要更多的資料支撐，進一步研究。