“益腎調(diào)督”法針刺治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制研究＊

蔣鷺蓮，劉 珂，趙麗萍，朱翔宇

（北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 北京 100029）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，即人們通常說的老年性癡呆，其發(fā)病與年齡有密切聯(lián)系。AD 的典型癥狀為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等。隨著AD 患病率的增加和我國人口老齡化速度加快，AD帶來的影響已從對(duì)患者自身及家庭層面上升到社會(huì)發(fā)展層面，對(duì)AD 的防治已成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)之一。然而，目前醫(yī)學(xué)界尚無可徹底治愈AD 的藥物，且大多數(shù)治療AD 的西藥在長期服用后會(huì)引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)[1]。隨著研究的進(jìn)展和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，越來越多國內(nèi)外學(xué)者將目光聚焦到從中醫(yī)學(xué)角度探尋防治AD的途徑上，其中針刺療法因其療效顯著、副作用少、簡便經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)備受青睞。

中醫(yī)學(xué)將 AD 歸為“癡呆”、“癡證”、“呆病”范疇，認(rèn)為其病位在腦，病變臟腑主要在腎，其發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)在于腎腦相關(guān)，腎精不足會(huì)導(dǎo)致髓海不充、神機(jī)失用[2]。正如《醫(yī)學(xué)心悟》所說：“人至老年，腎精衰枯，髓海空虛，神明無主”?！耙婺I調(diào)督”法就是根據(jù)AD 腎虛髓減、神機(jī)失用這一病機(jī)所確立的治則，“益腎”可使腎精充足，藏志生髓，“調(diào)督”可振奮人體陽氣，通髓達(dá)腦，調(diào)節(jié)全身臟腑功能，從而改善人體的精神意識(shí)思維活動(dòng)[3]?！耙婺I調(diào)督”法針刺治療AD 具有顯著療效，引起了學(xué)術(shù)界的關(guān)注，已有學(xué)者開展了一系列針對(duì)“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究，然而其具體作用機(jī)制仍然尚未闡明，故本文搜集了近年來有關(guān)“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 的作用機(jī)制的研究資料，并對(duì)其進(jìn)行歸納、分析和總結(jié)，深入探討“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 可能的作用機(jī)制，以期為今后的臨床治療和進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究提供理論基礎(chǔ)。

1 糾正β-淀粉樣蛋白代謝障礙

AD 的主要病理特征之一是腦內(nèi)老年斑（Senile plaques，SP）的形成，而 β-淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）作為SP 的主要成分，其產(chǎn)生和清除失衡是引起AD 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)和關(guān)鍵因素[4]?，F(xiàn)階段Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)是AD 發(fā)病機(jī)制的主流假說[5]，該假說認(rèn)為Aβ 是AD 發(fā)病的始動(dòng)因子，提出Aβ 作為SP 的起始物質(zhì)和主要結(jié)構(gòu)物質(zhì)，在沉積后會(huì)形成SP，繼而通過促使神經(jīng)細(xì)胞凋亡、誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、觸發(fā)氧化應(yīng)激等多種途徑發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致 AD 發(fā)生[6]。故而抑制 Aβ 產(chǎn)生，促進(jìn) Aβ 清除，恢復(fù)Aβ 產(chǎn)生與清除的平衡，減少腦內(nèi)Aβ 含量和SP沉積是治療AD的有效途徑之一。

1.1 干預(yù)Aβ的生成途徑

Aβ 有 Aβ42 和 Aβ40 兩種形式，均可由淀粉樣蛋白前體蛋白（Amyloid precursor protein，APP）分裂水解產(chǎn)生，其中Aβ42 更易沉積，且其寡聚體和原纖維形式對(duì)神經(jīng)元具有毒性作用[7]。β-分泌酶（β-amyloid cleaving enzyme，BACE 1）是 Aβ 生成途徑中的關(guān)鍵酶和限速酶[8]，APP可在BACE 1的作用下裂解為β-APPs和C99，C99 再經(jīng)γ-分泌酶催化，由于γ-分泌酶裂解部位的不同最終裂解為Aβ42、Aβ40 和其他亞型[9]，使Aβ 在腦內(nèi)的沉積增加。另外，異常產(chǎn)生、積累和聚集的 APP 可直接導(dǎo)致 Aβ 產(chǎn)生和積累，故而 APP 和BACE 1 的表達(dá)水平對(duì)Aβ 的生成具有重要影響。陳陽陽等[10]研究發(fā)現(xiàn)，“益腎調(diào)督”法針灸治療可降低AD模型大鼠海馬CA1 區(qū)APP 的表達(dá)，減少AD 大鼠血清內(nèi)Aβ 的含量，延緩AD 的病理進(jìn)程，證實(shí)了“益腎調(diào)督”法可通過控制APP 的表達(dá)水平以干預(yù)Aβ 的生成，從而發(fā)揮防治AD 的作用。楊清華等[11]通過實(shí)驗(yàn)觀察“益腎調(diào)督”法電針治療對(duì)AD模型小鼠海馬區(qū)SP及其相關(guān)蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果顯示“益腎調(diào)督”法電針治療除可降低AD 模型小鼠海馬區(qū)APP 的表達(dá)外，還可降低BACE 1 的表達(dá)，干預(yù)Aβ 的生成途徑，從而抑制Aβ 的生成，減少 SP 沉積，使AD 的癥狀得到緩解。因此，通過控制腦內(nèi)APP 的水平及減少其水解以抑制Aβ 的異常生成很可能是“益腎調(diào)督”法針刺防治AD的有效作用機(jī)制之一。

1.2 干預(yù)Aβ的清除途徑

“益腎調(diào)督”法針刺治療可通過調(diào)節(jié)與Aβ 清除相關(guān)的酶和蛋白的含量，從而干預(yù)Aβ 的清除途徑，發(fā)揮治療AD 的作用。Aβ 在腦內(nèi)的清除途徑主要有三種：經(jīng)血腦屏障（BBB）轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞內(nèi)吞作用和經(jīng)Aβ酶降解系統(tǒng)降解。其中，直接參與Aβ 降解的酶包括腦啡肽酶（NEP）、胰島素降解酶（IDE）、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶（ECE）、前序列蛋白酶（Pre P）和纖維蛋白溶酶（PL）等[12]，此外，α2 巨球蛋白（α2MG），脂蛋白酯酶（LPL）及載脂蛋白E（Apo E）也在Aβ 的清除途徑中發(fā)揮了重要作用[13-15]。羅琴琴等[16]對(duì)AD 模型大鼠采用“益腎調(diào)督”法進(jìn)行針灸治療，并采用免疫組織化學(xué)法和免疫熒光法檢測(cè)大鼠海馬區(qū)NEP 和Pre P 的變化，得出結(jié)論認(rèn)為“益腎調(diào)督”法針灸治療可通過提高大鼠海馬NEP和Pre P 的含量，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)外Aβ 的降解，從而減少其對(duì)神經(jīng)的毒性作用。杜艷軍等[17]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)“益腎調(diào)督”法電針治療后，大鼠海馬組織中的LPL、IDE、Apo E 及α2MG 的表達(dá)明顯增強(qiáng)。因此，“益腎調(diào)督”法針刺治療可通過提高Aβ 降解酶的含量及調(diào)節(jié)海馬組織中與Aβ 清除相關(guān)的異常蛋白的表達(dá)水平，從多個(gè)方面促進(jìn)Aβ 清除，以改善AD 的病理損傷，達(dá)到治療AD的效果。

綜上所述，抑制Aβ 異常生成，促進(jìn)Aβ 清除以糾正Aβ 代謝障礙，減少Aβ 沉積是“益腎調(diào)督”法針刺治療AD的重要作用機(jī)制。

2 改善海馬神經(jīng)元線粒體損傷

研究[18]顯示，海馬神經(jīng)元線粒體損傷是AD早期的突出特點(diǎn)，APP 與Aβ 在線粒體膜上的過度沉積以及tau 蛋白的過度磷酸化均可導(dǎo)致線粒體功能和結(jié)構(gòu)的損傷。線粒體損傷在AD 發(fā)病機(jī)制中占有重要的地位[19]，海馬神經(jīng)元線粒體損傷會(huì)降低三磷酸腺苷（ATP）的合成量，同時(shí)增多毒性氧化自由基的合成量，破壞神經(jīng)元的正常功能，并影響神經(jīng)元的衰老和死亡，引起AD的發(fā)生。線粒體超微結(jié)構(gòu)的損傷是引起AD患者線粒體損傷的重要原因之一，此外，線粒體損傷還與線粒體能量代謝途徑、線粒體動(dòng)力學(xué)異常途徑和線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔（mPTP）開放途徑等密切相關(guān)[20]。

2.1 改善海馬神經(jīng)元線粒體超微結(jié)構(gòu)的病理改變

結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，海馬神經(jīng)元線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)的損傷將直接影響其功能運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致腦功能減退。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）是NAD+依賴的脫乙?；?，在體內(nèi)參與基因轉(zhuǎn)錄、能量代謝以及細(xì)胞衰老過程的調(diào)節(jié)，可通過多種途徑拮抗Aβ，具有神經(jīng)保護(hù)作用[21]。孫國杰等[22]報(bào)道AD 模型大鼠CA1 區(qū)線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷嚴(yán)重，SIRT1蛋白的表達(dá)顯著下降，經(jīng)“益腎調(diào)督”法針刺治療后，SIRT1 蛋白的表達(dá)明顯上調(diào)，且線粒體超微結(jié)構(gòu)的損傷得到改善，這一結(jié)果表明“益腎調(diào)督”法針灸治療AD 可通過改善線粒體超微結(jié)構(gòu)的病理變化來達(dá)到改善線粒體損傷，防治AD 的目的，且這一作用很可能與上調(diào)線粒體中SIRT1 蛋白的表達(dá)水平有關(guān)。

2.2 調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元線粒體能量代謝異常

線粒體能量代謝途徑主要包括氧化呼吸鏈和三羧酸循環(huán)，而細(xì)胞色素C 氧化酶Ⅳ（COXⅣ）是線粒體呼吸鏈中的關(guān)鍵酶，直接影響著線粒體的能量代謝，海馬神經(jīng)元線粒體能量代謝異常會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元功能的異常，最終促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展。崔翔等[23]采用“益腎調(diào)督”法針灸治療AD 模型大鼠后，通過免疫組化法觀察大鼠海馬線粒體中COXⅣ的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)“益腎調(diào)督”法針灸治療可以有效地提高海馬線粒體COXⅣ表達(dá)，從而改善線粒體呼吸鏈功能，增加ATP產(chǎn)生，減少線粒體損傷，進(jìn)而在AD防治中發(fā)揮作用。

2.3 調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元線粒體動(dòng)力學(xué)異常

線粒體動(dòng)力學(xué)即線粒體分裂和融合的動(dòng)態(tài)過程，發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)GTP 酶、線粒體分裂蛋白1（Fis 1）、視神經(jīng)萎縮因子1（OPA 1）、線粒體融合蛋白（Mfn1/2）等參與此過程的調(diào)節(jié)[24]。線粒體動(dòng)力學(xué)失衡會(huì)使線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)功能受到抑制，使線粒體能量代謝率降低，線粒體分布異常，進(jìn)一步引發(fā)神經(jīng)元功能的退化和喪失[23]?！耙婺I調(diào)督”法針刺治療對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)異常具有顯著的調(diào)節(jié)作用，其具體表現(xiàn)形式為調(diào)節(jié)影響線粒體分裂和融合過程蛋白的表達(dá)。何勛等[3]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在AD 發(fā)病過程中出現(xiàn)線粒體融合水平下降，線粒體動(dòng)力學(xué)異常；而通過“益腎調(diào)督”法針灸治療以后，Mfn1和Mfn2的水平明顯上調(diào)，海馬神經(jīng)元線粒體動(dòng)力學(xué)的異常得以改善。羅磊等[25]以“益腎調(diào)督”為原則，針刺加灸百會(huì)與腎俞穴治療AD 模型大鼠，結(jié)果顯示“益腎調(diào)督”法針灸治療能有效上調(diào)OPA 1 的水平，下調(diào)Fis 1 的水平，進(jìn)一步證明“益腎調(diào)督”法針灸治療可通過調(diào)節(jié)線粒體分裂與融合蛋白的失衡，改善線粒體動(dòng)力學(xué)異常，從而減輕線粒體損傷，達(dá)到保護(hù)線粒體功能的目的，進(jìn)而延緩AD的發(fā)生發(fā)展。

2.4 抑制mPTP通道的異常開放

海馬線粒體親環(huán)蛋白D（CypD）是組成mPTP 的必需成分，AD 患者腦內(nèi) CypD 含量顯著升高，且 Cyp D 可與沉積的Aβ 特異性結(jié)合形成Aβ-Cyp D 復(fù)合物，促進(jìn)mPTP 通道的開放[26]，導(dǎo)致線粒體膜通透性的改變，引起運(yùn)輸功能障礙。崔翔等[27]通過分析實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提出，“益腎調(diào)督”法針灸治療可顯著抑制CypD 的表達(dá)，阻滯mPTP 的形成。故而“益腎調(diào)督”法針灸治療還可能通過下調(diào)CypD 的表達(dá)，抑制mPTP 通道的異常開放，維護(hù)線粒體功能，起到防治AD的作用。

綜合以上研究結(jié)果可知，運(yùn)用“益腎調(diào)督”法針灸治療可通過修復(fù)線粒體超微結(jié)構(gòu)，改善線粒體能量代謝異常和線粒體動(dòng)力學(xué)異常以及抑制mPTP 開放，降低線粒體的損傷程度，延緩AD 的進(jìn)程。然而，目前關(guān)于其在分子層面的具體作用機(jī)制還并不完善，值得進(jìn)一步深究。

3 抑制炎性反應(yīng)

有研究[28]表明，炎性反應(yīng)也與AD的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglial，MG）和星形膠質(zhì)細(xì)胞（Astroglia，Ac）是腦組織內(nèi)重要的神經(jīng)免疫細(xì)胞?，F(xiàn)代研究[29]廣泛認(rèn)為，在AD炎性反應(yīng)過程中，MG和Ac 可經(jīng)Aβ 的刺激被激活，合成與分泌大量的炎性細(xì)胞因子，發(fā)揮吞噬作用清除Aβ，在短期內(nèi)維護(hù)和修復(fù)損傷的神經(jīng)元。但隨著炎性反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行，膠質(zhì)細(xì)胞被不斷激活，釋放出過量的炎性因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，使神經(jīng)炎癥平衡遭到破壞，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死[30]，使AD 患者病情進(jìn)一步惡化。目前已知的參與反應(yīng)的炎性細(xì)胞因子包括：促炎因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等以及抗炎因子IL-4、IL-10 和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）等。王蕓等[31]研究發(fā)現(xiàn)，“益腎調(diào)督”法電針刺激可下調(diào)AD 模型大鼠血清及海馬區(qū)促炎因子TNF-α、IFN-γ和IL-1β的表達(dá)，上調(diào)AD模型大鼠血清及海馬區(qū)抗炎因子 IL-4、IL-10 和 TGF-β1 的表達(dá)。王文杰等[32]運(yùn)用“益腎調(diào)督”法電針治療AD模型大鼠，觀察治療組行為學(xué)的改變和血清及腦內(nèi)炎性因子的水平，發(fā)現(xiàn)和模型組相較，電針組IL-10 蛋白表達(dá)明顯升高，IFN-γ 蛋白表達(dá)明顯降低；此外，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示AD大鼠海馬區(qū)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）表達(dá)顯著升高，表明“益腎調(diào)督”法電針治療可促進(jìn)Ac活化。以上研究提示：“益腎調(diào)督”法對(duì)AD的治療作用可能是通過激發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用，促使其釋放抗炎因子，上調(diào)抗炎因子的表達(dá)，抑制促炎因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)抗炎、促炎因子的失衡狀態(tài)，抑制炎性反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。

4 促進(jìn)神經(jīng)元再生修復(fù)

AD 患者腦內(nèi)會(huì)出現(xiàn)大量神經(jīng)元的退化丟失，這是AD 的典型病理表現(xiàn)之一。神經(jīng)元是難再生細(xì)胞，神經(jīng)組織損傷后神經(jīng)再生主要通過神經(jīng)軸突的延長與突觸的重塑實(shí)現(xiàn)，軸突生長抑制因子和軸突生長導(dǎo)向因子等因素參與此過程的調(diào)控，影響神經(jīng)元的再生修復(fù)。

Netrins 作為軸突生長導(dǎo)向因子之一，可以與相應(yīng)受體結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)生長錐生長與誘導(dǎo)生長錐遷移的作用，引導(dǎo)軸突的生長與定向[33]。唐萁[34]通過探究針灸對(duì)AD 模型大鼠海馬區(qū)導(dǎo)素Netrins的影響發(fā)現(xiàn)，“益腎調(diào)督”法針灸治療后治療組AD 大鼠海馬區(qū)導(dǎo)素Netrins 的表達(dá)要較模型組顯著增加，證實(shí)“益腎調(diào)督”法針刺對(duì)神經(jīng)元軸突生長導(dǎo)向因子的表達(dá)具有促進(jìn)作用。

軸突生長抑制因子主要包括髓磷脂相關(guān)糖蛋白(MAG)、少突細(xì)胞髓磷脂糖蛋白(OMgp)和勿動(dòng)蛋白(Nogo)3 種蛋白[35]，它們可以和相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)生長錐塌陷，導(dǎo)致軸突再生失敗。馬冉[36]研究發(fā)現(xiàn)，“益腎調(diào)督”法針灸治療AD 還可通過抑制OMgp 和Nogo蛋白的表達(dá)發(fā)揮作用，此外，已有學(xué)者[34]證明“益腎調(diào)督”法針灸治療對(duì)AD 大鼠海馬區(qū)MAG 的表達(dá)也具有抑制作用，故而“益腎調(diào)督”法針刺對(duì)軸突生長抑制因子表達(dá)具有抑制作用。

因此，增強(qiáng)神經(jīng)元軸突生長導(dǎo)向因子的表達(dá)和抑制軸突生長抑制因子的表達(dá)，營造出利于神經(jīng)再生與修復(fù)的微環(huán)境，以助益于腦內(nèi)神經(jīng)的重構(gòu)，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)可能是“益腎調(diào)督”法治療AD 的一個(gè)潛在作用機(jī)制。目前關(guān)于此方面的實(shí)驗(yàn)研究還較少，未來需開展更多更深入的研究來進(jìn)一步揭示其深層機(jī)制。

5 降低tau蛋白過度磷酸化

神經(jīng)元纖維纏結(jié)（Neurafibrillary tangles，NFTs）的異常沉積也是AD 的主要病理改變之一，主要由神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau 蛋白過度磷酸化所致。有研究[37]表明，AD患者大腦中異常過度磷酸化的tau 蛋白含量顯著增加，異常過度磷酸化的tau 蛋白會(huì)聚集為成對(duì)的螺旋絲，而后沉積在神經(jīng)元中形成NFTs，發(fā)揮對(duì)突觸和神經(jīng)的毒性作用，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的退化，p38MAPK 通路與tau 蛋白的異常過度磷酸化密切相關(guān)[38]。張敏等[39]選取百會(huì)、腎俞對(duì)AD 模型大鼠進(jìn)行電針治療，結(jié)果顯示治療組大鼠海馬CA1 區(qū)p38MAPK 通路的下游因子—過氧物酶體增殖劑激活受體-γ（PPAR-γ）的表達(dá)顯著上調(diào)，p-p38MAPK 及p-tau 蛋白的表達(dá)顯著降低，大鼠認(rèn)知損傷得到明顯改善。對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行分析可知：“益腎調(diào)督”法針灸治療可通過激活海馬CA1區(qū)PPAR-γ的表達(dá)來抑制p38MAPK 通路活化，從而降低tau 蛋白過度磷酸化，起到改善AD 的病理變化的作用。

6 小結(jié)與展望

AD 在老年人中具有極高的發(fā)病率，可導(dǎo)致患者記憶功能進(jìn)行性喪失，學(xué)習(xí)功能下降，認(rèn)知語言能力日益減退，甚至出現(xiàn)精神行為表現(xiàn)異常，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量?！耙婺I調(diào)督”法針刺治療AD 能夠針對(duì)AD 的病因病機(jī)及其病理改變發(fā)揮顯著的治療作用，然而其具體作用機(jī)制尚未闡明。本研究對(duì)搜集到的文獻(xiàn)進(jìn)行了歸納（見表1），經(jīng)分析和總結(jié)發(fā)現(xiàn)，“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 的作用機(jī)制可概括為以下五種：糾正Aβ 代謝障礙、改善海馬神經(jīng)元線粒體損傷、抑制炎性反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)元再生修復(fù)和降低tau 蛋白過度磷酸化，其中糾正Aβ 代謝障礙和改善海馬神經(jīng)元線粒體損傷是目前報(bào)道最多的“益腎調(diào)督”法針刺治療AD的作用機(jī)制。

此外，由表1總結(jié)發(fā)現(xiàn)目前學(xué)者們?cè)谶\(yùn)用“益腎調(diào)督”法進(jìn)行針刺治療時(shí)多選取“百會(huì)”和“腎俞”穴，還有文獻(xiàn)[40]表明“百會(huì)”是針灸治療AD 取穴頻次最高的腧穴。通過對(duì)古代醫(yī)籍文獻(xiàn)的研究本研究了解到督脈是聯(lián)系腎、髓、腦的重要通路，可整體調(diào)節(jié)人體的臟腑功能活動(dòng)，針刺督脈腧穴對(duì)治療腦部及精神類疾病具有確切療效。百會(huì)穴位于巔頂，可通過督脈內(nèi)絡(luò)入大腦，是各經(jīng)脈經(jīng)氣匯聚之處，《針灸大成》記載百會(huì)主“驚悸健忘，忘前失后，心神恍惚”，針刺百會(huì)穴具有醒神開竅、健腦益智之功；腦髓的充實(shí)還依賴于腎中精氣的溫養(yǎng)，腎俞穴是足太陽膀胱經(jīng)的背俞穴，是腎精之氣轉(zhuǎn)輸、匯集于背腰之處，針刺腎俞穴可起到補(bǔ)腎填精的作用，二穴合用可共奏益腎補(bǔ)髓、健腦醒神之功，針對(duì)AD 腎虛髓減、神機(jī)失用的病機(jī)顯現(xiàn)出顯著的治療效果。臨床研究[41-42]表明，針刺百會(huì)穴后，免疫組化分析顯示海馬區(qū)Aβ42的表達(dá)降低[41]，腦功能成像顯示海馬和海馬旁回信號(hào)升高，提示針刺百會(huì)可以減輕海馬區(qū)神經(jīng)元損害，發(fā)揮腦保護(hù)作用，改善學(xué)習(xí)記憶功能，這或許是糾正Aβ 代謝障礙和改善海馬神經(jīng)元損傷在“益腎調(diào)督”針刺治療AD 的作用機(jī)制中占據(jù)重要地位的一個(gè)原因。

本研究對(duì)以上文獻(xiàn)進(jìn)行更深入的探討后發(fā)現(xiàn)，“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 的作用機(jī)制是復(fù)雜的、相互交叉的，且糾正Aβ 代謝障礙很可能是“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 發(fā)揮作用的樞紐?！耙婺I調(diào)督”法針刺治療可通過糾正Aβ 代謝障礙以降低腦內(nèi)Aβ 水平，腦內(nèi)Aβ 水平下降一方面可直接降低海馬神經(jīng)元線粒體損傷和tau 蛋白過度磷酸化，另一方面可以使得Ac 和MG 的激活量減少，從而減弱腦內(nèi)炎性反應(yīng)，達(dá)到減輕神經(jīng)元損傷的效果，發(fā)揮對(duì)AD 的治療作用；“益腎調(diào)督”法針刺治療又可以通過調(diào)節(jié)IL-1β、TNF-α 等炎性因子以及線粒體中SIRT1 的表達(dá)，經(jīng)多種途徑間接干預(yù)Aβ 的產(chǎn)生或聚集，繼而延緩AD 的發(fā)生發(fā)展。

總而言之，糾正Aβ 的代謝是“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 的作用機(jī)制中十分重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。Aβ 的表達(dá)水平會(huì)對(duì)其他機(jī)制的作用過程造成不同程度的影響，而其他機(jī)制的作用結(jié)果又可以反過來影響Aβ的表達(dá)水平，最終達(dá)到治療AD 的目的，即“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 的效果在很大程度上并非只通過以上單獨(dú)的某一種作用機(jī)制來實(shí)現(xiàn)，而是通過多靶點(diǎn)的干預(yù)實(shí)現(xiàn)。

經(jīng)討論本研究認(rèn)為現(xiàn)有的關(guān)于探究“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 的作用機(jī)制的研究還具有以下可改進(jìn)之處：首先，現(xiàn)有的關(guān)于研究“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 作用機(jī)制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)大部分都存在樣本量較小的問題，后續(xù)研究可增加樣本量，使結(jié)論更加具有普遍性；其次，已有研究[43-44]證明調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡和上調(diào)自噬活性水平等也是針灸治療AD 的潛在機(jī)制，但是關(guān)于探究“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 是否能通過這些途徑發(fā)揮作用的研究尚未見發(fā)表，今后可開展相關(guān)研究以豐富完善“益腎調(diào)督”法針刺治療AD的作用機(jī)制。

綜上所述，鑒于“益腎調(diào)督”法針刺治療AD 的顯著療效，可在未來的研究中進(jìn)一步開展對(duì)尚未闡明作用途徑的實(shí)驗(yàn)研究，同時(shí)不斷擴(kuò)大針刺作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)的規(guī)模，加深和細(xì)化對(duì)以上提及的作用機(jī)制探討，深入探尋各個(gè)作用機(jī)制間的相互聯(lián)系與影響，以早日全面揭示“益腎調(diào)督”法針刺的作用機(jī)制，為臨床運(yùn)用“益腎調(diào)督”法針刺治療AD提供理論依據(jù)。