上海：以制度創(chuàng)新促進藥物研發(fā)創(chuàng)新

李夢龍 阮秀芳 聞大翔

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)事關人民健康福祉和發(fā)展新動能培育，是上海重點發(fā)展的三大戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)之一，也是保障新時代人民群眾健康需求的重要產(chǎn)業(yè)。近年來，上海藥品監(jiān)督管理(簡稱藥監(jiān))部門始終以習近平新時代中國特色社會主義思想為指導，堅持以人民為中心，創(chuàng)新發(fā)展理念，緊緊抓住藥品上市許可持有人(marketing authotization holder, MAH)制度試點和改革藥物臨床試驗管理兩條主線，進一步激發(fā)藥品創(chuàng)新研發(fā)活力，優(yōu)化臨床研究資源支撐，全力以赴服務具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心建設，助推上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展。

1 上海藥物研發(fā)創(chuàng)新概況

上海聚集了復旦大學、上海交通大學、同濟大學、中國科學院上海藥物研究所等多家知名院所，擁有上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院、復旦大學附屬華山醫(yī)院、復旦大學附屬中山醫(yī)院、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院等眾多優(yōu)質臨床醫(yī)學資源，匯聚了大量在生命科學、新材料等領域具有國際領先優(yōu)勢的學科群和實驗室。上海優(yōu)越的經(jīng)濟、文化、教育、創(chuàng)業(yè)等環(huán)境，對海內(nèi)外高端人才具有很強的吸引力。在上海，國內(nèi)外制藥企業(yè)巨頭研發(fā)總部的數(shù)目不斷增加，以“海歸創(chuàng)業(yè)”為主體的生物技術初創(chuàng)公司不斷涌現(xiàn)。為了推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展，上海推出了一系列優(yōu)惠的扶持政策，對促進藥物創(chuàng)新研發(fā)持續(xù)產(chǎn)生明顯的正向作用。各方面有利因素的集聚，使得上海成為我國創(chuàng)新實力卓越、新藥研發(fā)成果突出的區(qū)域[1]。

但是，上海藥物創(chuàng)新研發(fā)也存在一些制約因素：①生物醫(yī)藥領域的源頭創(chuàng)新主要來自臨床、基礎醫(yī)學、生命科學等學科領域的突破性研究成果，依賴于研發(fā)者的長期投入，而此前自建廠房成本太高勢必動搖研發(fā)者在研發(fā)投入方面的決心；②上海土地成本較高且資源相對稀缺，環(huán)保政策比較嚴格，為藥物創(chuàng)新研發(fā)成果落地生產(chǎn)設置了一定門檻，造成“墻內(nèi)開花墻外香”的境況；③藥物創(chuàng)新研發(fā)必須經(jīng)過臨床研究環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)積累和安全性、有效性論證[2]，但上海現(xiàn)有臨床試驗機構大多臨床診療任務繁重，臨床試驗的收入占比不高，開展藥物臨床研究的動力存在不足，需要進一步增強藥物創(chuàng)新研發(fā)的支撐力度。

2 突出問題導向、需求導向、效果導向， 從兩個方面推進制度創(chuàng)新

上海在藥物創(chuàng)新研發(fā)方面的上述瓶頸，放到全國的大視野來觀察，既有共性也有個性。黨中央國務院一直高度重視藥品醫(yī)療器械質量安全和創(chuàng)新發(fā)展，習近平總書記指出，要改革完善審評審批制度，加快推進仿制藥質量和療效一致性評價，推動企業(yè)提高創(chuàng)新和研發(fā)能力，早日實現(xiàn)藥品醫(yī)療器械質量達到國際先進水平[3]。李克強總理也強調，要加強原研藥、首仿藥、中藥、新型制劑、高端醫(yī)療器械等研發(fā)創(chuàng)新，加快腫瘤、糖尿病、心腦血管疾病等多發(fā)病和罕見病重大藥物產(chǎn)業(yè)化[4]。為此，我國從2015年以來先后發(fā)布了《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44號)、《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字〔2017〕42號)，力求全面提升制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級和結構調整，增強國際競爭力。在這波鼓勵創(chuàng)新、深化改革的大浪潮中，上海結合本地實際，緊緊抓住MAH制度試點和改革藥物臨床試驗管理兩條主線，舉全市之力以制度創(chuàng)新促進藥物研發(fā)創(chuàng)新。

2.1 通過實施MAH制度釋放研發(fā)創(chuàng)新活力

2.1.1 MAH制度對鼓勵藥物研發(fā)創(chuàng)新的優(yōu)越性 MAH制度是指擁有藥品技術的藥品研制機構、藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體，提出申請并取得藥品注冊證書，以自己的名義將藥品推向市場，并對藥品全生命周期承擔責任的一種制度[4]。相比傳統(tǒng)的藥品注冊管理制度，MAH制度擁有三大優(yōu)勢：一是鼓勵研發(fā)創(chuàng)新，藥品研制機構可以通過產(chǎn)品上市獲取利潤，能夠有效激發(fā)創(chuàng)新活力；二是優(yōu)化資源配置，研制機構和生產(chǎn)企業(yè)可以強強聯(lián)合、優(yōu)勢互補，藥品可以利用已有符合資質的生產(chǎn)線投產(chǎn)上市，有效集約了資源，加快了上市速度；三是強化藥品全生命周期管理，由持有人承擔藥品全生命周期的主體責任，受托生產(chǎn)、銷售或藥物警戒等單位承擔相關法定責任和與持有人約定的責任，相較各環(huán)節(jié)分段負責更加清晰合理。

2.1.2 上海實施MAH制度試點的創(chuàng)新之路 基于上述研判，上海藥監(jiān)部門認為推行MAH制度是促進上海藥物研發(fā)創(chuàng)新、打造醫(yī)藥“硅谷”極其重要的一招。因此，上海早在2012年7月就啟動了相關課題研究，2015年4月形成了初步試點方案并上報原國家食品藥品監(jiān)督管理總局，同時積極建言獻策，參與國家層面對MAH試點的制度設計。2015年11月，全國人民代表大會常務委員會明確授權國務院在10個省市開展試點后，上海結合自身實際，率先在全國出臺了具體實施方案和辦事指南。在推進MAH制度改革試點過程中，上海緊密結合自身實際，牢牢把握“防風險、促創(chuàng)新”的根本原則，建立了推進試點的“三步法”。

第一步是指導參加試點。上海藥監(jiān)部門組建了藥物創(chuàng)新促進聯(lián)盟，通過搭建溝通交流平臺，促進企業(yè)結對試點；考慮既要保證試點類型全覆蓋，又要確保風險全程可控。上海藥監(jiān)部門從所有申報主體中遴選了10家單位作為試點對象重點推進，并提出了持有人落實主體責任的“四個一”要求，即建立一整套覆蓋藥品全生命周期的質量管理制度，一整套包括生產(chǎn)、銷售、藥物警戒在內(nèi)的委托質量協(xié)議，一支與質量管控組織架構相適應的管理團隊，以及一整套切實可行的應急措施。為了指導試點雙方加強質量管控對接，上海藥監(jiān)部門組織相關行業(yè)協(xié)會研究制定了《委托生產(chǎn)質量協(xié)議撰寫指南》《委托經(jīng)營質量協(xié)議撰寫指南》《委托藥物警戒協(xié)議撰寫指南》。至此，試點雙方在落實主體責任和約定責任時有章可循、有據(jù)可依，使得合作更加順利，風險更為可控。

第二步是全程跟蹤服務。上海藥監(jiān)部門對試點品種建立“一品一檔”，主動提前介入，提供優(yōu)質服務。在創(chuàng)新藥注冊申報前，主動調研企業(yè)了解需求，給予針對性指導；在申請審評審批期間，指導申請人搶占優(yōu)先審評審批綠色通道，組織藥品審評、核查、檢驗專業(yè)人員實施預查預檢并指導整改，同時積極與國家藥監(jiān)部門和相關單位溝通，協(xié)調開展“并聯(lián)審評、同步核查”，減少等待時間。在試點推進過程中，上海藥監(jiān)部門不忘初心、牢記使命，全力解決了研制機構遇到的兩個“最后1公里”難題：一是聯(lián)合工商部門出臺《關于藥品上市許可持有人銷售所持有藥品資質問題的通知》，將持有人視作特殊的藥品生產(chǎn)企業(yè)，在營業(yè)執(zhí)照經(jīng)營范圍中增加“藥品委托生產(chǎn)”，研制機構憑此可以申請增加稅種，從而打通了其銷售藥品的“最后1公里”；二是試點向研制機構類持有人核發(fā)藥品生產(chǎn)許可證，相關建議和試點方案獲得了國家藥監(jiān)部門的采納，通過設立《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法(征求意見稿)》第四條予以明確，研制機構由此可以參加各地招標采購，打通了其藥品供應招標采購的最后1公里。

第三步是防控安全風險。上海藥監(jiān)部門一方面加強跨省協(xié)同監(jiān)管機制研究，牽頭江蘇、浙江兩省藥監(jiān)部門制定了《江浙滬藥品上市許可持有人制度跨省監(jiān)管規(guī)定(試行)》，重點對跨省監(jiān)管職責劃分、協(xié)調溝通、聯(lián)合檢查等方面提出了細化要求，并與兩省藥品檢查機構簽訂戰(zhàn)略合作備忘錄，實現(xiàn)監(jiān)管資源共享、檢查人員互派、檢查結果互認，加強了監(jiān)管的無縫銜接。另一方面，上海積極謀劃社會風險救濟機制，打造了商業(yè)責任險加風險保障資金的綜合風險救濟模式，組織相關保險公司、制藥企業(yè)和創(chuàng)新研發(fā)機構一同研究制定了包括產(chǎn)品責任險、臨床試驗責任險、錯誤與疏漏責任險在內(nèi)的一攬子商業(yè)責任險方案，并且由政府出資設立專項風險保障資金，提供先行風險救濟保障和保費補貼[5-6]，為強化企業(yè)風險承擔能力提供了強有力的保障。

2.2 通過改革藥物臨床試驗管理提升臨床研究能力

2.2.1 臨床試驗管理對促進藥物研發(fā)創(chuàng)新的重要性 藥品審評審批制度改革的一個重要目標，就是以臨床價值為導向，無論是創(chuàng)制“全球新”或改良型新藥，還是開發(fā)質量和療效與原研藥一致的仿制藥，都需要高質量、高水平、國際接軌的臨床研究能力予以支撐，這對藥物臨床研究提出了更高的要求。

在藥物研發(fā)的全生命周期中，藥物臨床試驗處于確認藥物療效和安全性的關鍵階段[7]，是從實驗室到醫(yī)院的關鍵環(huán)節(jié)。國家在推進藥品審評審批制度改革的進程中，將改革臨床試驗管理提到了前所未有的高度。通過實施臨床試驗機構管理模式由資格認定改為備案，擴大臨床資源的供給側；通過推進藥物臨床試驗申請由明示許可改為默示許可，縮短申請人等待時間；通過接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)支持國內(nèi)上市注冊，提高臨床數(shù)據(jù)的利用率；通過建立完善倫理委員會互認機制，進一步提高審查效率。上述一系列改革舉措的有效落實，有力地促進新藥研發(fā)，加快了上市速度。

2.2.2 上海推進藥物臨床試驗管理的創(chuàng)新舉措 基于上述研判，上海藥監(jiān)部門在貫徹落實藥品審評審批制度改革任務的同時，結合上海實際，不斷探索研究，打出了一套提升上海藥物臨床研究能力的組合拳。

在促進機構建設方面，上海藥監(jiān)部門組織開展專業(yè)化、常態(tài)化、規(guī)?；乃幬锱R床試驗相關培訓，培養(yǎng)與高水平臨床研究相適應的專業(yè)化研究隊伍；會同上海市衛(wèi)生健康委員會、科學技術委員會等主管部門，積極推進醫(yī)療機構建立并完善臨床研究管理體系、架構和制度，通過創(chuàng)新臨床研究人員管理與激勵機制，設立用于臨床研究項目專項資金等有效措施，充分調動醫(yī)務人員參與臨床研究的積極性。

在加強日常監(jiān)管方面，上海藥監(jiān)部門研究制定了《上海市藥物臨床試驗機構分類管理指南(試行)》，對臨床試驗機構和研究者的研究經(jīng)驗、風險管控能力等進行分類評價，并基于風險評估設定日常監(jiān)管的檢查頻次。同時，將省級藥監(jiān)部門的日常監(jiān)督檢查與國家藥監(jiān)部門藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查相結合，及時對國家藥監(jiān)部門檢查發(fā)現(xiàn)的問題實施跟蹤檢查，在對區(qū)域內(nèi)藥物臨床試驗機構實現(xiàn)全覆蓋監(jiān)管的同時，進一步凸顯監(jiān)管針對性，不斷提高臨床試驗質量。

在推動社會共治方面，上海藥監(jiān)部門推動建立了上海市藥學會藥物臨床研究專業(yè)委員會、上海市藥理學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會等行業(yè)協(xié)會和上海臨床試驗質量控制平臺，同時依托質量控制平臺開展專題培訓、學術研討和第三方稽查，不斷提升研究者的臨床試驗能力和水平。

3 制度創(chuàng)新在促進藥物研發(fā)創(chuàng)新方面取得的成效

上海在把握兩條主線、推動制度創(chuàng)新方面精準發(fā)力、久久為功，對促進上海藥物研發(fā)創(chuàng)新起到了良好的推動作用，主要體現(xiàn)在以下3個方面。

3.1 落戶藥品數(shù)量逐年上升 2017年上海共有6個藥品品種(10個批準文號)獲批上市，其中化學藥品仿制藥4個，生物制品2個。2018年上海共有11個藥品品種(14個批準文號)獲批上市，其中創(chuàng)新藥1個，改良型新藥2個，其余8個為化學藥品仿制藥。2019年上海共有11個藥品品種(11個批準文號)獲批上市，其中創(chuàng)新藥4個，改良型新藥1個，化學藥品仿制藥5個，生物類似藥1個。11個藥品品種中有4個為MAH試點品種，另有1個藥品品種(2個批準文號)以MAH補充申請的形式落戶上海。

3.2 創(chuàng)新藥喜迎豐收年 2019年在全國范圍內(nèi)批準上市的1類國產(chǎn)創(chuàng)新藥有11個品種，其中落戶上海的藥品品種有4個，在全國的占比達36.4%，相比2018年在全國占比11.1%(1類國產(chǎn)創(chuàng)新藥全國范圍內(nèi)批準上市9個藥品品種，其中落戶上海的藥品品種1個)顯著增加。從適應證來看，甘露特鈉膠囊(上海綠谷制藥)是全球首款用于治療阿爾茨海默癥的藥物，替雷利珠單抗注射液(上海百濟神州)和甲苯磺酸尼拉帕利膠囊(上海再鼎醫(yī)藥)用于治療腫瘤，可利霉素片(上海同聯(lián)制藥)用于治療上呼吸道感染。此外，于2018年獲批上市的首個國產(chǎn)程序性死亡受體1(PD-1)單抗——特瑞普利單抗注射液，也在2019年獲批由上海君實持有，所以實際上2019年落戶上海的1類國產(chǎn)創(chuàng)新藥有5個品種。

3.3 藥物臨床研究能力持續(xù)提升 通過積極服務指導，2019年上海新增臨床試驗機構6家，較2018年增長了11%；截至目前全市共有59家獲得藥物臨床試驗資格認定的試驗機構，占全國總數(shù)約7%?；陲L險評級，對上海臨床試驗機構實施全覆蓋和重點相結合的監(jiān)督檢查，督促其逐項整改存在缺陷，不斷提高規(guī)范化水平。臨床研究能力質與量的提升，將為上海藥物創(chuàng)新研發(fā)提供更加強有力的支撐。

凡是過往，皆為序章。站在2020年新的起點，上海藥監(jiān)部門將在前期各項工作的基礎上，繼續(xù)貫徹落實國家創(chuàng)新驅動發(fā)展戰(zhàn)略，深化藥品審評審批制度改革，持之以恒通過制度創(chuàng)新促進藥物研發(fā)創(chuàng)新，堅定不移保障人民群眾的健康需求，全力以赴服務科創(chuàng)中心建設，助推生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展。