活血化瘀在防治惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用*

滕 然,蔣益蘭

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)(長(zhǎng)沙 410208)；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤科(長(zhǎng)沙 410000)

惡性腫瘤是當(dāng)今威脅人類生命健康的難治性疾病之一，其發(fā)病率也在不斷上升，在我國平均每天超過1萬人被確診為腫瘤，平均每7分鐘就有1人被確診為腫瘤[1]。腫瘤轉(zhuǎn)移是引起患者死亡的主要原因之一，侵襲與轉(zhuǎn)移是腫瘤最為重要的生物學(xué)特性，也是惡性腫瘤難以“根治”的癥結(jié)所在[2]；防治惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤治療中的重點(diǎn)、難點(diǎn)所在?；钛龇剿幰恢币詠硎侵嗅t(yī)藥治療惡性腫瘤的重要組成部分，但對(duì)其是否能防治惡性腫瘤轉(zhuǎn)移一直存在爭(zhēng)議。

1 “血瘀”與腫瘤及其轉(zhuǎn)移的關(guān)系

惡性腫瘤在中醫(yī)中屬于 “積聚”“巖”“失榮”等范疇；祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為惡性腫瘤的形成與瘀滯有密切的關(guān)系；《圣濟(jì)總錄·癭瘤門》中云“瘤之為義，留滯而不去也。氣血流行不失其常，則形體平和，無或余贅，及郁結(jié)雍塞，則乘虛投隙，瘤所以生”。 唐容川謂之“瘀血在經(jīng)絡(luò)、臟腑之間，結(jié)為徽瘕”。腫瘤的轉(zhuǎn)移雖在古代未有明確論述，但其相關(guān)特性多有體現(xiàn)，《仁齋直指方》中述：“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆 累垂，毒根深藏，穿孔透里”?！夺t(yī)宗金鑒》中云：“舌掩……其證最惡，初為豆，次如菌……久久延及項(xiàng)領(lǐng)，種如結(jié)核，堅(jiān)硬譽(yù)痛，皮色如常?！?《濟(jì)陰綱目乳病門篇》中記載：“左乳生癡，繼又胸臆間結(jié)核大如拳，堅(jiān)如石；甚苒半載，百療莫效，已而牽製臂腋，徹手背，痛楚特甚”。對(duì)于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為“邪之所湊，其氣必虛”，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是癌毒蓄積，正氣虧虛無法制約癌毒，正虛邪實(shí)而致邪毒流竄，進(jìn)一步擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；有學(xué)者認(rèn)為惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是由于臟腑功能失調(diào)，氣血陰陽失衡而至虛風(fēng)內(nèi)生，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)夾邪毒流竄而致[3]，郁仁存[4]認(rèn)為惡性腫瘤患者普遍存在血瘀癥狀，且這種“血瘀”與血液的高凝狀態(tài)相似，認(rèn)為這種血瘀狀態(tài)是引起惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素之一。

2 活血化瘀防治腫瘤轉(zhuǎn)移之爭(zhēng)論

惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移過程復(fù)雜，是多階梯瀑布過程。先是腫瘤從鄰近器官微環(huán)境中汲取營養(yǎng)增殖擴(kuò)增，向周圍組織侵襲，其次新生血管的形成是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要條件之一，當(dāng)周圍微環(huán)境提供的營養(yǎng)物質(zhì)不能滿足腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)需求時(shí)，此時(shí)向腫瘤供養(yǎng)料的血管迅速形成，整個(gè)過程受到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等調(diào)控；部分腫瘤細(xì)胞能分泌某種物質(zhì)，能抑制黏附因子表達(dá)，增強(qiáng)活動(dòng)能力脫離原發(fā)病灶，成為游離的腫瘤細(xì)胞，而這些腫瘤細(xì)胞能分泌多種蛋白水解酶破壞細(xì)胞外基質(zhì)，突破結(jié)締組織屏障，新生的毛細(xì)血管為侵入基質(zhì)的游離腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供了條件。進(jìn)入血循環(huán)的未被殺死的腫瘤細(xì)胞相互聚集形成癌栓，當(dāng)?shù)竭_(dá)繼發(fā)器官時(shí)通過黏附作用錨定黏附于微血管基層，最后腫瘤細(xì)胞在繼發(fā)部位增殖并產(chǎn)生新的血管。所以腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程是一系列的生物學(xué)過程與特異性蛋白水解酶、血管生成因子、細(xì)胞黏附分子、周圍微環(huán)境等因素都密切相關(guān)[2]。

活血化瘀藥物對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的影響長(zhǎng)期存在爭(zhēng)議，80年代初李學(xué)湯關(guān)于肝癌肺轉(zhuǎn)移患者運(yùn)用丹參、赤芍等活血化瘀藥物能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的研究引起廣泛討論[5]，此后關(guān)于活血化瘀藥物在腫瘤轉(zhuǎn)移治療中的利弊爭(zhēng)論不斷。孫滿強(qiáng)等實(shí)驗(yàn)顯示高劑量活血化瘀中藥川芎、丹參對(duì) Lewis 肺癌小鼠的腫瘤生長(zhǎng)無明顯抑制作用，且對(duì)于其轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用，其機(jī)制可能與調(diào)控 Twist 和 VEGF-A 蛋白的表達(dá)有關(guān)[6]。也有研究顯示丹參注射液對(duì)小鼠Lewis 肺癌移植瘤和轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成無明顯影響[7]。相反，張氏等發(fā)現(xiàn)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，只有蘇木精劑量大于 200 mg/kg 時(shí)才能產(chǎn)生抑瘤活性，而當(dāng)小于100 mg/kg 時(shí)，則完全沒有抑瘤活性[8]。遲笑怡等[9]實(shí)驗(yàn)中分別選擇鹽酸川芎嗪500 μg/ml、1000 μg/ml、2000 μg/ml 3個(gè)作為低中高濃度，結(jié)果表明中、高劑量組可上調(diào)E-cadherin的表達(dá)可下調(diào)N-cadherin蛋白，且呈濃度依賴性，表明鹽酸川芎嗪呈劑量依賴性抑制Lewis肺癌細(xì)胞株的增殖。對(duì)于破血逐瘀類藥物的使用爭(zhēng)議更大。Bereczky B實(shí)驗(yàn)表明用一定劑量的肝素預(yù)處理的SCID小鼠在注射HT168-M1 黑色素瘤細(xì)胞后可以一定程度上抑制肺結(jié)節(jié)及肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率而水蛭素預(yù)處理的小鼠無明顯作用。但也有研究表明水蛭素對(duì)于肺B16黑色素瘤有很好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，且能抑制凝血酶原的活性[10]。多個(gè)實(shí)驗(yàn)證明莪術(shù)其β-欖香烯能調(diào)控VEGF信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)其凋亡[11]。姜黃素具有很強(qiáng)的凋亡誘導(dǎo)能力,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是其抗腫瘤作用的重要機(jī)制[12],并能阻斷腫瘤 EMT 過程，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9的表達(dá)、抗血管生成等從而抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[13]。還有學(xué)者認(rèn)為活血化瘀藥物具有雙向調(diào)節(jié)作用，在使用時(shí)要注意其兩面性[14]。張培彤等[15]實(shí)驗(yàn)顯示:川芎嗪、水蛭素能促進(jìn)高轉(zhuǎn)移人巨細(xì)胞肺癌 PGCL3 細(xì)胞對(duì)纖維粘連蛋白基質(zhì)的粘附、而丹參酮ⅡA能產(chǎn)生抑制作用，川芎嗪、丹參酮ⅡA 和水蛭素又能抑制 PGCL3 細(xì)胞對(duì) Boyden 小室的侵襲，認(rèn)為活血化瘀藥物具有促進(jìn)及抑制轉(zhuǎn)移的雙向作用。

《古今醫(yī)統(tǒng)》關(guān)于食道癌論述：“凡食下有礙，覺屈曲而下，微作痛，此必有死血”。王清任云：“肚腹結(jié)塊，必有有形之血”，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為有形腫物多有瘀；現(xiàn)代臨床及相關(guān)研究表明腫瘤患者多數(shù)都有血瘀癥狀[16]，再者，惡性腫瘤患者的“血瘀證”與血液高凝狀態(tài)所表現(xiàn)的濃、黏、聚、凝的特性及微循環(huán)障礙相似[17]，研究表明[18]惡性腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)能激活凝血系統(tǒng)產(chǎn)生凝血酶，從而增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞外基質(zhì)的降解；凝血酶還能與血小板受體結(jié)合促進(jìn)血小板釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促進(jìn)新生血管的產(chǎn)生；惡性腫瘤的瘀血狀態(tài)一定程度上增加腫瘤的轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。王生等[19]整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明川芎嗪可以抑制 B16F10黑色素瘤細(xì)胞株肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量，且能一定程度上延長(zhǎng) APTT、 PT、 TT、 FIB，抑制纖維蛋白的形成和穩(wěn)定，改善腫瘤引起的血液高凝。李麒等[20]臨床觀察顯示:在常規(guī)抗腫瘤治療的基礎(chǔ)上加用活血化瘀類注射劑血栓通可顯著延長(zhǎng)凝血指標(biāo)TP、APTT時(shí)間，下降D二聚體值。由此可見，活血化瘀類藥物能改善血液高凝狀態(tài)從而減少惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率，但其相關(guān)負(fù)面研究的結(jié)果也不可忽視，活血化瘀方藥多功能多靶點(diǎn)的復(fù)雜性，其藥理機(jī)制尚未完全明確，且無明確統(tǒng)一的運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)等也提示我們?cè)谶\(yùn)用活血化瘀藥物時(shí)要多加思考。

3 活血化瘀防治腫瘤轉(zhuǎn)移臨床運(yùn)用

3.1 結(jié)合辨病辨證 辨證論治，審證求因是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的治療法則。惡性腫瘤是一種全身性疾病，癌灶是全身病變的局部表現(xiàn)，由于局部病變至整體功能失調(diào)，整體的虛損又可至局部病灶增殖轉(zhuǎn)移，故治療時(shí)也要注重全身與局部，從局部病變?nèi)胧帧氨娌　敝委?，從全身功能失常的病理表現(xiàn)入手“辨證”治療，即選用針對(duì)性較強(qiáng)的抗癌藥物攻治癌灶，又要符合辨證原則，選用整體方面藥物進(jìn)行論治。隨之現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，診療時(shí)可結(jié)合病理學(xué)、影像學(xué)等結(jié)果更好地去辨病，并運(yùn)用臨床用藥經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)藥物的藥理研究，根據(jù)各類腫瘤不同的發(fā)病部位以及相關(guān)特點(diǎn)，選擇相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療。乳腺癌常用穿三甲、王不留行，肺癌常用桃仁、紅花、丹參、 赤芍，食道癌常用莪術(shù)、三棱、紅花，肝癌常用莪術(shù)、丹參、姜黃，大腸癌常用丹參、敗醬草、大黃，子宮及卵巢腫瘤選用益母草、 月季花、 澤蘭、 紅花[20]。而辨證論治是指以四診八綱為基礎(chǔ)，綜合各種患者臨床癥狀確定臟腑虛實(shí)，邪正盛衰，從而制定某一階段的治療原則，并隨病情的變化進(jìn)一步改變。它強(qiáng)調(diào)治病求本，審證求因，注重內(nèi)因作為主導(dǎo)。臨證時(shí)注意氣虛血瘀當(dāng)益氣活血，血虛血瘀當(dāng)補(bǔ)血活血，血熱瘀血當(dāng)涼血化瘀，氣滯血瘀當(dāng)行氣活血等。如食道癌患者胸前疼痛、吞咽困難，肌膚錯(cuò)甲、舌紫有瘀，脈細(xì)澀，表現(xiàn)為以血瘀癥狀為主，若體質(zhì)尚佳可予以活血化瘀為主；而痰涎雍塞，苔白膩者則應(yīng)以健脾燥濕化痰為主；病程日久，形體消瘦，語音低微，應(yīng)以益氣養(yǎng)陰扶正為主。除此辨證論治外再配以既符合證型又對(duì)食管癌有效的抗癌藥物，辨證與辨病相結(jié)合才能發(fā)揮更好的療效。

3.2 斟酌藥物劑量 活血化瘀藥物往往是抗腫瘤方藥的組成之一，過量的使用活血藥物反而會(huì)導(dǎo)致負(fù)面作用，破壞血管完整性，可能增加腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)。王科等[22]關(guān)于對(duì)丹參酮ⅡA 對(duì)鼠新生血管的實(shí)驗(yàn)研究表明：當(dāng)?shù)⑼駻的含藥血清濃度小于50%時(shí)，抑制血管環(huán)新生血管水平與藥物濃度成正比，且會(huì)逐漸降低血管環(huán)新生微血管密度，50%時(shí)效果最為顯著，當(dāng)含藥血清大于50%時(shí)與對(duì)照組無明顯差異。一般而言，我們使用活血化瘀藥物時(shí)應(yīng)用選取常規(guī)劑量，并根據(jù)患者“瘀”的情況選擇合適的化瘀藥物并加減用量。多種化瘀藥物配伍使用、或有咯血、便血、尿血等情況時(shí)使用化瘀藥物用量應(yīng)適當(dāng)減量，避免出血風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者腫瘤增長(zhǎng)迅速、或單純中藥治療、瘀重體實(shí)時(shí)可適當(dāng)加大化瘀藥物的用量。

3.3 注重性能功效 活血化瘀藥物使用時(shí)要注意藥物的功效屬性。從藥性來說：藥物有寒熱溫涼四氣，又有酸苦甘辛咸五味，熱者寒之，寒者熱之，寒熱錯(cuò)雜應(yīng)當(dāng)寒熱并用，糾正寒熱偏性。如活血止血藥根據(jù)藥性也分為寒性、溫性藥物，寒性偏用于實(shí)熱出血，地榆苦酸，微寒，入肝大腸，對(duì)于腸癌濕熱蘊(yùn)結(jié)便膿血患者適宜，脘腹部疼痛寒證明顯的癌癥患者使用三七、五靈脂此類藥性偏溫的化瘀藥物更為適宜。欲選用莪術(shù)及相關(guān)制劑就須知其性味辛苦溫，功能行氣破瘀，藥性峻猛，適用于血瘀氣結(jié)屬實(shí)證患者，而氣血虧損患者慎用或辯證相伍配合使用。從藥物功效來說：活血化瘀藥物數(shù)量龐多，其都有活血通脈、消除瘀滯等共性之外，每味藥還兼具其他特有功效，例如行氣、養(yǎng)血、止血、利水等；白細(xì)胞偏低時(shí)可選雞血藤、補(bǔ)骨脂補(bǔ)血活血；疼痛較甚，痛有定處時(shí)可選用乳香、莪術(shù)、五靈脂；脹痛可選用延胡索、郁金；腸癌、肺癌腸燥便秘桃仁效果較佳，四肢麻木痹痛優(yōu)選地龍、全蝎，癌性腹水可選用澤蘭、益母草等。

3.4 分階段運(yùn)用 惡性腫瘤的治療可分為圍手術(shù)期、術(shù)后輔助放化療期、隨訪觀察期、晚期姑息治療期[23]。手術(shù)前患者多毒瘀互結(jié)，治療應(yīng)當(dāng)活血化瘀，清熱解毒為主，手術(shù)后患者常氣血雙虧，或氣虛血瘀，此時(shí)應(yīng)以扶正為主，輔以少許活血化瘀藥物；放化療期間可適當(dāng)選用有増敏減毒類活血化瘀類藥物，實(shí)驗(yàn)表明川芎嗪在化療期間配合使用可以一定程度上逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，減低化療藥物的細(xì)胞毒性[24]。臨床研究表明活血化瘀藥物外敷聯(lián)合奧沙利鉑使用，可降低周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生[25]。腫瘤晚期患者因疾病遷延，正氣大虛，應(yīng)以扶正為主，在選用活血化瘀藥物時(shí)應(yīng)慎用破血逐瘀類藥物。

3.5 慎用破血逐瘀藥 破血逐瘀藥效峻猛，其中蟲類藥物占比較大。葉天士云“考仲景于勞傷血痹諸法，每取蟲蟻迅速飛走諸靈，俾飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通”。因其走竄攻堅(jiān)之性，破血逐瘀，消散癥積之力獨(dú)勝，其雖對(duì)腫瘤有消堅(jiān)止痛作用，但運(yùn)用時(shí)得綜合考慮，謹(jǐn)慎擇藥定量。特別是肝癌或肝轉(zhuǎn)移瘤、咯血、便血等有出血傾向的腫瘤患者、腫瘤晚期患者更應(yīng)慎用，不宜久用，否則雖可取效于一時(shí)，但預(yù)后多不良，一旦錯(cuò)用可能加速腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、或加重出血。

4 結(jié) 語

活血化瘀長(zhǎng)期以來是中醫(yī)治療惡性腫瘤的重要手段之一，面對(duì)其存在的爭(zhēng)議我們既不能“噎而不食”放棄活血化瘀藥物使用，也不能棄之不理。對(duì)于活血化瘀的爭(zhēng)議大多來源于單味藥物及相關(guān)劑量的研究、破血逐瘀藥物的不良反應(yīng)等，中醫(yī)治療不單單只運(yùn)用單味活血化瘀藥物，多為立足整體，辨證施治，臨床使用時(shí)不僅要辨病辨證相結(jié)合，還要注意活血化瘀藥物配伍，取其相須，避其相惡，合理取量擇藥、重視藥性、分階段運(yùn)用等，在科研實(shí)驗(yàn)中更加全面、完善的挖掘活血化瘀藥物及其相關(guān)配伍的藥理作用，使活血化瘀藥物的使用能揚(yáng)長(zhǎng)避短，發(fā)揮更好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。