核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎停用后復(fù)發(fā)臨床觀察

馬燕　賀征英　王育光

【摘要】 目的：觀察HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者給予三種核苷（酸）類似物初始抗病毒治療，達(dá)到2005年版慢性乙型肝炎防治指南停藥標(biāo)準(zhǔn)，停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況，分析抗病毒藥物種類、抗病毒療程與復(fù)發(fā)是否存在相關(guān)性。方法：選取2005年1月-2013年1月本院確診的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者146例為治療組，其中拉米夫定46例，阿德福韋53例，恩替卡韋47例，復(fù)發(fā)患者為復(fù)發(fā)組108例。治療組觀察病例數(shù)、年齡、性別、HBVDNA定量、ALT值、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INS）及中位抗病毒療程，復(fù)發(fā)組觀察病例數(shù)、年齡、性別、中位抗病毒療程及復(fù)發(fā)率。比較三種抗病毒藥物停藥1年的復(fù)發(fā)率；復(fù)發(fā)組觀察4個(gè)時(shí)間段（3個(gè)月內(nèi)，3～6個(gè)月，6～9個(gè)月，9～12個(gè)月）的復(fù)發(fā)例數(shù)；治療組以抗病毒療程（≤3年，>3年）分兩組，比較兩組復(fù)發(fā)率。結(jié)果：達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)1年的患者，拉米夫定復(fù)發(fā)率69%，阿德福韋為77%，恩替卡韋為74%。三種核苷（酸）類似物總體復(fù)發(fā)率74%，比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。復(fù)發(fā)時(shí)間段集中于3～6個(gè)月，抗病毒療程≤3年74例，復(fù)發(fā)55例（74.3%）；>3年72例，復(fù)發(fā)53例（73.6%），兩組復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：三種核苷（酸）類似物初治HBeAg陰性慢性乙型肝炎達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高，但無顯著差異，抗病毒療程與復(fù)發(fā)未發(fā)現(xiàn)具有相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】 核苷（酸）類似物； HBeAg陰性慢性乙型肝炎； 復(fù)發(fā)

【Abstract】 Objective：To observe the patients with HBeAg negative chronic hepatitis B initially treated by 3 kinds of nucleoside （acid） analogues reached the withdrawal standard according to the 2005 edition of chronic hepatitis B prevention and treatment guidelines and the relapse within a year after withdrawal，also to analyse whether there is a correlation among the variety of antiviral drugs， antiviral treatment and viral relapse.Method：146 patients with HBeAg negative chronic hepatitis B diagnosed in our hospital from January 2005 to January 2013 were selected as treatment group，including 46 cases treated with Lamivudine，53 cases with Adefovi，47 cases with Entecavir. 108 recurrent patients were selected as relapse group.The number，age，gender，HBVDNA quantification，ALT value，international normalized ratio and median antiviral treatment period of patients were observed among the treatment groups，and the number，age，gender，relapse rate，median antiviral treatment period and relapse rate of patients were observed in the relapse group.Comparedthe relapse rate of three kinds of antiviral drugs for 1 years；the recurrent group to observe the 4 time periods（under 3 months，3-6 months，6-9 months，9-12 months）were observed in the relapse group，the treatment group were treated with antiviral treatment（≤3 years，>3 years） were divided into two groups，two groups were compared the recurrence rate.Result：Patients who discontinued the standard with 1 year，the recurrence rate was 69% in the Lamivudine group，77% in the Adefovi group，74% in the Entecavir group.The overall relapse rate of three kinds of nucleoside（acid） analogues was 74%，the differences were no statistically significant（P>0.05）.Relapse mainly occured in 3-6 months，the antiviral treatment course under 3 years recured of 74 cases，relepse of 55 cases（74.3%）；the antiviral treatment course over 3 years recured of 72 cases，relepse of 53 cases（73.6%），the differences were no statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Patients with HBeAg negative chronic hepatitis B initially treated by 3 kinds of nucleoside（acid） analogues reaching withdrawal standard has high relapse rate in a year after withdrawal，but there is no significant difference.There is no correlation between the antiviral treatment course and relapse.endprint

【Key words】 Nucleoside（acid） analogues； HBeAg negative chronic hepatitis B； Relapse

First-authors address：The Sixth Peoples Hospital of Huizhou，Huizhou 516211，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.009

核苷（酸）類似物是慢性乙肝的主要抗病毒藥物，其中拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋三種核苷（酸）類似物應(yīng)用較廣。通過長期抗病毒治療，以達(dá)到長期抑制病毒，保護(hù)肝臟健康為目的已成共識，但停藥后復(fù)發(fā)是常見問題，可能導(dǎo)致病情惡化的后果，尤其在HBeAg陰性慢性乙型肝炎中更為突出?；仡櫺苑治霰驹?005年1月-2013年1月HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的資料，觀察核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎停用后復(fù)發(fā)情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年1月-2013年1月本院確診的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者146例為治療組，其中拉米夫定46例，阿德福韋53例，恩替卡韋47例，復(fù)發(fā)患者為復(fù)發(fā)組108例。所有患者均排除乙肝肝硬化、肝衰竭、肝癌、重疊病毒感染（甲、丁、丙、戊肝病毒、人類免疫缺陷病毒）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病及藥物性肝病，均符合2005年版我國慢性乙型肝炎防治指南規(guī)定的HBeAg陰性慢性乙肝抗病毒治療指征[1]。分別給予拉米夫定（商品名：賀普?。?、阿德福韋（商品名：賀維力）、恩替卡韋（商品名：博路定）三組核苷（酸）類似物抗病毒初始治療。所有病例均達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，停藥標(biāo)準(zhǔn)參考2005年版[1]、2010年版慢性乙型肝炎防治指南[2]，HBeAg陰性患者達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常后至少鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變，且總療程至少已達(dá)到2年半，可考慮停藥。三組中位抗病毒療程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。復(fù)發(fā)：達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時(shí)亦指ALT和AST在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高[1]。

1.2 方法 達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥后3個(gè)月內(nèi)至少每1個(gè)月檢測1次肝功能、HBVDNA定量、乙肝兩對半，如有病情變化，則縮短隨訪間隔。未出現(xiàn)變化，以后每3個(gè)月監(jiān)測以上指標(biāo)，所有患者停藥后觀察達(dá)1年。

1.3 觀察指標(biāo) 治療組統(tǒng)計(jì)三種核苷（酸）類似物治療前的病例數(shù)、年齡、性別、HBVDNA定量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INS）、中位抗病毒療程，復(fù)發(fā)組統(tǒng)計(jì)三種核苷（酸）類似物停藥1年內(nèi)病毒學(xué)復(fù)發(fā)的病例數(shù)、年齡、性別、復(fù)發(fā)率及中位抗病毒療程，分析兩組中三種核苷（酸）類似物的復(fù)發(fā)特點(diǎn)及復(fù)發(fā)率是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；復(fù)發(fā)組統(tǒng)計(jì)4個(gè)時(shí)間段的復(fù)發(fā)例數(shù)，3個(gè)月內(nèi)（滿3個(gè)月）、3～6個(gè)月（滿6個(gè)月）、6～9個(gè)月（滿9月），9～12個(gè)月（滿12個(gè)月），觀察復(fù)發(fā)的時(shí)間特點(diǎn)；治療組以抗病毒療程分為≤3年及>3年兩組，分別統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)例數(shù)及復(fù)發(fā)率，分析抗病毒療程與復(fù)發(fā)的相關(guān)性。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 所有符合入選條件患者146例，復(fù)發(fā)108例。服用拉米夫定46例，男36例，女10例；年齡21～68歲，平均（42.7±11.3）歲；療程2.5～7.2年，平均（4.5±0.8年）年。拉米夫定復(fù)發(fā)32例，男24例，女8例；年齡26～58歲，平均（42.3±10.3）歲；療程2.7～5.9年，平均（4.2±0.9）年。服用阿德福韋酯53例，男45例，女8例；年齡19～67歲，平均（41.1±11.5）歲；療程2.8～8.5年，平均（4.9±0.9）年。阿德福韋復(fù)發(fā)41例，男36例，女5例；年齡28～55歲，平均（40.1±10.7）歲；療程3.7～7.5年，平均（4.6±1.1）年。服用恩替卡韋者47例，男40例，女7例；年齡20～64歲，平均（45.3±13.8）歲；療程3.0～6.8年，平均（4.7±0.8）年。恩替卡韋復(fù)發(fā)35例，男30例，女5例；年齡25～56歲，平均（44.7±12.6）歲；

療程2.8～5.5年，平均（4.1±1.0）年。結(jié)果顯示，治療組在服藥達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)1年內(nèi)的復(fù)發(fā)情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1、2。

2.2 三種核苷（酸）類似物在4個(gè)時(shí)間段的復(fù)發(fā)情況 三種核苷（酸）類似物初治HBeAg陰性慢性乙型肝炎達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的時(shí)間段集中在3～6個(gè)月，見表3。

2.3 治療組在不同抗病毒療程的復(fù)發(fā)情況比較 結(jié)果顯示，病程≤3年及>3年的復(fù)發(fā)情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

核苷（酸）類似物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎抗病毒治療，但耐藥問題日益成為臨床的難點(diǎn)及熱點(diǎn)[3]。我國2015年最新發(fā)布的指南HBeAg陰性慢性乙型肝炎停藥標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到HBsAg消失，且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月），可考慮停藥[4]。新指南對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者停藥制定更漫長的療程。由于HBVDNA復(fù)制模板ccc DNA半衰期較長，并可隨肝細(xì)胞再生進(jìn)入子代細(xì)胞中，現(xiàn)有的抗病毒藥物難以將其從體內(nèi)徹底清除，故導(dǎo)致停藥后復(fù)發(fā)率較高，因此應(yīng)用核苷（酸）類似物只能希望通過延長療程使之耗竭[5]。按照原有指南的嚴(yán)格停藥標(biāo)準(zhǔn)，44%～61.4%的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)[6-7]，即使HBsAg陰性，HBV DNA檢測不到，也可能因免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物使用后導(dǎo)致乙肝病毒（HBV）再激活而復(fù)發(fā)[8]。況且有些患者因依從性、生育、費(fèi)用等各種原因而自行或強(qiáng)烈要求停藥。因此停藥復(fù)發(fā)問題終究無法避免。對于三種核苷（酸）類抗病毒藥停藥復(fù)發(fā)以往研究較少，得出的結(jié)論也不一致[9-11]。國內(nèi)梁延秀等[12]研究未發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物種類及停藥后復(fù)發(fā)無相關(guān)性，但Jeng等[13]的研究HBeAg陰性的慢性乙型肝炎，恩替卡韋停藥1年內(nèi)累積的復(fù)發(fā)率低于拉米夫定及替比夫定。本研究顯示，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋初治HBeAg陰性慢性乙型肝炎達(dá)到2005年版、2010年版停藥標(biāo)準(zhǔn)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)無顯著差異[1-2]，總體復(fù)發(fā)率74%。陳尚軍等[14]研究79例慢性乙型肝炎病例使用核苷（酸）類似物在達(dá)到2010年版停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥1年內(nèi)HBVDNA及ALT復(fù)發(fā)隨著時(shí)間延長而遞增[2]，而本研究發(fā)現(xiàn)，停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)相對集中于停藥3～6個(gè)月內(nèi)。Pan等[15]報(bào)道HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換鞏固治療的療程與復(fù)發(fā)具有相關(guān)性。關(guān)于HBeAg陰性抗病毒治療療程與病毒復(fù)發(fā)是否也存在相關(guān)性，國內(nèi)外指南及近期研究結(jié)果，HBeAg陰性最基本的停藥原則是HBsAg消失，而且必須繼續(xù)鞏固治療，延長療程可減少復(fù)發(fā)[9，16]。本研究按照2005年版、2010年版停藥標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，所有病例并未出現(xiàn)HBsAg消失，結(jié)果顯示，抗病毒療程≤3年與>3年的患者于停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），未發(fā)現(xiàn)療程與復(fù)發(fā)率存在相關(guān)性。但研究的是停藥觀察1年的病例，對于停藥1年以后復(fù)發(fā)的情況還需要進(jìn)行后續(xù)觀察及對照。病毒學(xué)復(fù)發(fā)可伴臨床復(fù)發(fā)，甚至有可能出現(xiàn)慢加急性肝衰竭，延長療程也未必能改善發(fā)生慢性加急性肝衰竭生存率[17]。因此停藥密切監(jiān)測是非常必要，尤其在停藥的早期。endprint

對于初治，治療有效且達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)患者一般建議繼續(xù)選用初治藥物治療，但因國內(nèi)外多項(xiàng)研究提示，已經(jīng)嚴(yán)格執(zhí)行停藥標(biāo)準(zhǔn)仍然復(fù)發(fā)，說明再治療療程較長，考慮到長期治療耐藥風(fēng)險(xiǎn)，推薦首選強(qiáng)效低耐藥物（恩替卡韋或替諾韋諾）長期治療[18-22]。

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（收稿日期：2017-04-11） （本文編輯：周亞杰）endprint