“兩階段三部曲”在結(jié)直腸癌輔助化療期的應(yīng)用＊

閆韶花，許 云，孫凌云，張 彤，楊宇飛

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京 100091）

2017 年的全球死因調(diào)查結(jié)果表明腫瘤是慢性非傳染性疾病中僅次于心腦血管疾病的第二殺手[1]。世界衛(wèi)生組織癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的最新《全球癌癥報(bào)告》顯示，2018 年全球范圍內(nèi)結(jié)直腸癌新增病例180萬(wàn)，至少造成88 萬(wàn)人死亡[2]。我國(guó)腫瘤登記的最新數(shù)據(jù)顯示，2015 年我國(guó)結(jié)直腸癌新診斷病例38.8 萬(wàn)例、死亡病例18.7 萬(wàn)例[3]，且呈逐年上升趨勢(shì)[4]。結(jié)直腸癌已成為重要的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。

有數(shù)據(jù)[5-7]顯示40%-50%的結(jié)直腸癌患者初診時(shí)為早中期，此時(shí)，優(yōu)質(zhì)的外科手術(shù)是治療的關(guān)鍵[8]。對(duì)于術(shù)后病理分期為II期（高危）/III期的患者，術(shù)后輔助化療有可能進(jìn)一步提高獲益[9，10]。然而，化療的不良反應(yīng)，尤其是3級(jí)及以上毒性反應(yīng)，往往限制了化療的臨床應(yīng)用。以CapeOX 方案（卡培他濱+奧沙利鉑）為例，其6個(gè)月的化療完成率僅為64%[11]，即有近1/3的III期結(jié)直腸癌患者不能按時(shí)順利完成既定的化療方案。

在我國(guó)，中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合防治結(jié)直腸癌已經(jīng)歷了較長(zhǎng)的時(shí)間。2009年1月中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布了我國(guó)第一部中醫(yī)腫瘤臨床診療技術(shù)規(guī)范—《腫瘤中醫(yī)診療指南》，提出大腸癌的治療分早、中、晚期三階段治療，益氣溫陽(yáng)、養(yǎng)陰生津、清熱解毒、祛濕化瘀為總的治療原則。由于臨床適用性較差，該指南并未得到廣泛的認(rèn)可和推廣應(yīng)用[12]。究其原因，結(jié)直腸癌的現(xiàn)代治療手段——手術(shù)、化療±放療、靶向治療等對(duì)結(jié)直腸癌的自然病程和病理特性產(chǎn)生了重要的影響。因此，中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合防治結(jié)直腸癌必須結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方案。

1 兩階段三部曲的提出

目前結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療以CapeOX 方案和5-Fu+甲酰四氫葉酸+奧沙利鉑（FOLFOX）方案為主，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等骨髓抑制表現(xiàn)，及乏力、外周神經(jīng)感覺毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎等。其中胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制的發(fā)生率更高、影響最為顯著，前者集中表現(xiàn)在化療第1周，后者主要表現(xiàn)在化療第2-3周。

《素問(wèn)·五常政大論》曰：“大毒治病，十去其六”?！爸胁〖粗埂笔侵嗅t(yī)的重要原則，楊師明確指出：細(xì)胞毒性藥物為大毒藥物，協(xié)同化療的中醫(yī)藥以扶正為主，切忌攻伐、祛邪之品，以免更傷正氣。

2 兩階段三部曲

2.1 健脾和胃——六君安胃湯

惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)是CapeOX 方案的常見不良反應(yīng)[13，14]。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的臨床實(shí)踐指南，中度致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案可選擇5羥色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受體拮抗劑、地塞米松、神經(jīng)激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受體拮抗劑等作為防治藥物。然而對(duì)大部分患者而言，以上方案僅可預(yù)防化療引起的嘔吐，對(duì)惡心則無(wú)效[15，16]。即使加入奧氮平[17]仍未能有效控制惡心、嘔吐的的發(fā)生。且5-HT3 受體拮抗劑、地塞米松、NK-1 受體拮抗劑、奧氮平，可能帶來(lái)頭痛、乏力、便秘、煩躁、焦慮、抑郁等多種不良反應(yīng)[18-20]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療依從性。此外，聯(lián)合用藥導(dǎo)致藥物的安全性受到考驗(yàn)[20]。

楊師臨證觀察，輔助化療后第1 周內(nèi)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，舌像表現(xiàn)為舌淡白、齒痕和苔白膩為主的變化，中醫(yī)表現(xiàn)出以脾虛、脾胃不和為主的證候表現(xiàn)，與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者的觀點(diǎn)一致[21-23]。此系化療藥物損傷中焦脾胃所致。

脾位居中焦，主斡旋一身氣機(jī)，“脾主升清、胃主降濁”，脾胃受損則升降失司?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》：“清氣在下則生飧泄，濁氣在上則生月真脹?！蔽笟獠荒芡ń?，逆而上沖，則惡心、嘔吐；“清陽(yáng)出上竅”，脾氣不升，反流注下焦，則頭目昏沉、乏力、腹瀉。其治療當(dāng)以健脾和胃為主。方選六君安胃湯，具體組成為：太子參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、姜半夏、陳皮等。此方系四君子湯化裁而來(lái)。四君子湯出自宋代《太平惠民和劑局方》，原方由人參、炙甘草、茯苓、白術(shù)4味藥組成，且每味藥物都性質(zhì)溫和，有君子之風(fēng)，故名“四君子湯”。書中載其功能“治榮衛(wèi)氣虛，臟腑怯弱，心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆，大宜服之。”用于“脾胃氣虛證”。在此基礎(chǔ)上，合用姜半夏、陳皮。半夏，《神農(nóng)本草經(jīng)》載其“主傷寒……下氣……咳逆腸鳴”，其味辛，走而不守，辛以散痞，有利于消散因脾虛而蘊(yùn)聚的痰濕；姜半夏，為半夏的炮制品，以生姜煎湯加白磯與半夏共煮而得，可增強(qiáng)半夏的降逆止嘔之效，為止嘔之要藥；生姜首載于《名醫(yī)別錄》，指其“味辛性溫”、主“咳逆上氣”，其中的“上氣”即包含胃氣上逆之意，可用于胃氣不降所致的嘔吐、呃逆等，后世稱其為“嘔家圣藥”?！秱s病論》中的止嘔名方小半夏湯，即為半夏、生姜同用。陳皮，《本草綱目》載其“療嘔噦反胃嘈雜，時(shí)吐清水，痰痞咳瘧，大便閉塞……”，“其治百病，總?cè)∑淅須庠餄裰ΑＭa(bǔ)藥則補(bǔ)，同瀉藥則瀉，同升藥則升，同降藥則降。”與半夏、茯苓、甘草又組成燥濕化痰之名方——二陳湯?！捌樯抵础保⑻搫t易生痰濕，痰濕既成，又易困阻脾胃，使得脾虛與痰濕膠著難化。此處，二陳湯有“未病先防”之意，與“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”有異曲同工之妙。

此外，楊師更是將“治未病”思想融入將息法中，要求第一階段的健脾和胃中藥于化療藥前1 天進(jìn)藥，以防患于未然。

2.2 健脾益腎——芪菟二至湯

化療藥物的血液毒性，即骨髓抑制，是化療期間的另一類常見的不良反應(yīng)，多發(fā)生在化療第2-3周，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、及貧血等[24，25]。3 級(jí)及以上的骨髓抑制，有可能導(dǎo)致化療延期，更嚴(yán)重的可能發(fā)展為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（febrile neutropenia，F(xiàn)N）、出血等，甚至造成患者死亡[24,26]。

NCCN 指南規(guī)定化療前可對(duì)患者進(jìn)行FN 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于高、中風(fēng)險(xiǎn)者可選擇粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）提前預(yù)防；已發(fā)生FN 者，可選擇G-CSF 作為治療措施?；煂?dǎo)致的血小板減少，根據(jù)《中國(guó)腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識(shí)（2019 版）》[27]建議選擇促血小板生長(zhǎng)因子，如重組人白細(xì)胞介素11（recombinant human interleukin-11，rh IL-11）、重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rh TPO）、促血小板生成素受體激動(dòng)劑等，嚴(yán)重的需輸注血小板。G-CSF等有帶來(lái)獲益[28-31]的同時(shí)也有可能產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，嚴(yán)重的甚至影響患者的生命安全[27]。

中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血均系現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診斷，中醫(yī)無(wú)相關(guān)記載。中醫(yī)認(rèn)為造血與骨髓密不可分?！端貑?wèn)·宣明五氣》：“腎主骨生髓”?！吨T病源候論·虛勞病諸候》：“腎藏精，精者，血之所成也?！薄捌⒅鬟\(yùn)化”?！毒霸廊珪罚骸把咚戎病谄ⅰ保崾酒橐簧須庋?；故脾腎兩臟是防治骨髓抑制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[32-34]。針對(duì)骨髓抑制，楊師自擬芪菟二至湯，以健脾補(bǔ)腎。方由二至丸合當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減而來(lái)。具體方藥組成為：生黃芪、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、菟絲子、女貞子、墨旱蓮等。

二至丸出自明《扶壽精方》，因女貞子“冬至日采”、墨旱蓮“夏至日采”，故名二至丸。冬至一陽(yáng)升，夏至一陰生，于此二時(shí)采得藥物，得四季初生之陰陽(yáng)，對(duì)于補(bǔ)益“先天之本”的腎臟，有獨(dú)特之妙處。女貞子，《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“補(bǔ)中，安五臟，養(yǎng)精神，除百疾?！薄侗静菥V目》稱其為“上品無(wú)毒妙藥”。旱蓮草，始載于《唐本草》，李時(shí)珍認(rèn)為旱蓮草“烏髭發(fā)，益腎陰”。清代汪昂《醫(yī)方集解》載其“補(bǔ)腰膝，壯筋骨，強(qiáng)陰腎，烏髭發(fā)”。現(xiàn)代一般認(rèn)為二至丸功能補(bǔ)益肝腎、滋陰止血。

當(dāng)歸補(bǔ)血湯，始載于《內(nèi)外傷辨惑論》，是中醫(yī)補(bǔ)氣生血的經(jīng)典名方，亦可用于血虛發(fā)熱?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將芪列為上品，原文載：“味甘微溫。主癰疽久敗瘡，排膿止痛，大風(fēng)癩疾，五痔鼠瘺，補(bǔ)虛，小兒百病。其色黃、味甘入脾，為健脾益氣、補(bǔ)虛之要藥。”張仲景在《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》中論述：“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之?！秉S芪補(bǔ)虛之效可見一斑。張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中認(rèn)為其“補(bǔ)氣之功最優(yōu)，故推為補(bǔ)藥之長(zhǎng)”。當(dāng)歸的補(bǔ)血功效記載見于《日華子本草》：“治一切風(fēng)，一切血，補(bǔ)一切勞，破惡血，養(yǎng)新血及主癥癖?！睆堝a純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》載其“為生血、活血之主藥，而又能宣通氣分，使氣血各有所歸，故名當(dāng)歸”。兩藥合用，組成當(dāng)歸補(bǔ)血湯。方以當(dāng)歸命名，實(shí)則原方黃芪用量5 倍于當(dāng)歸，是《景岳全書》中“有形之血不能速生，無(wú)形之氣所當(dāng)急固”思想的真實(shí)寫照，對(duì)于血脫、氣隨血脫等有很好的作用?；煂?dǎo)致的骨髓抑制，雖不似急性失血，實(shí)質(zhì)仍然為短時(shí)間內(nèi)的造血細(xì)胞的大量耗損，與急性失血同樣兇險(xiǎn)，故用當(dāng)歸補(bǔ)血湯以益氣生血。

補(bǔ)骨脂、菟絲子均為植物的果實(shí)，可用于補(bǔ)腎。菟絲子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“味辛平。主續(xù)絕傷，補(bǔ)不足，益氣力，肥健?！薄端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》：“腎苦燥，急食辛以潤(rùn)之。”腎陰、腎精不足，當(dāng)以味辛之品宣通四氣，元陽(yáng)少火徐徐而生，蘊(yùn)含“陽(yáng)中求陰”之意，是補(bǔ)腎填精之上品。補(bǔ)骨脂，又名破故紙，味苦、辛，性溫，歸腎、脾經(jīng)，用藥歷史已有千余年，《開寶本草》論述其功能：“主五勞七傷，風(fēng)虛冷，骨髓傷敗，腎冷精流及婦人血?dú)鈮櫶?，”是補(bǔ)腎益髓、溫脾補(bǔ)虛的要藥。名中醫(yī)李可將補(bǔ)骨脂、菟絲子、仙靈脾、枸杞子組成“腎四味”，稱其“潤(rùn)而不燥、滋而不膩”[35]。補(bǔ)骨脂、菟絲子均可入脾、腎經(jīng)，補(bǔ)脾腎養(yǎng)血而不滋膩礙胃，味辛性溫，而無(wú)動(dòng)血之虞，對(duì)于化療期間脾腎皆損傷的情況，大有裨益。

楊師師從我國(guó)中西醫(yī)結(jié)合血液病大家周靄祥教授，周老臨證善用女貞子、墨旱蓮升高血小板，補(bǔ)骨脂、菟絲子升高白細(xì)胞。該觀點(diǎn)與很多學(xué)者的觀點(diǎn)不謀而合[36-38]，并且相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中對(duì)該觀點(diǎn)的科學(xué)性進(jìn)行了驗(yàn)證[39]。楊師繼承周老的經(jīng)驗(yàn)，將血液病的臨床經(jīng)驗(yàn)化用到腫瘤化療所致的骨髓抑制的治療中，取得了良好的療效。基于文獻(xiàn)的大數(shù)據(jù)研究[40，41]也支持黃芪、當(dāng)歸、女貞子、補(bǔ)骨脂等在白細(xì)胞減少癥的重要作用。

2.3 辛涼解表——感冒方

化療期間患者多體虛易感，容易感受觸冒外來(lái)邪氣，而出現(xiàn)鼻塞、流涕、咳嗽、發(fā)熱等外感癥狀。楊師總結(jié)大量病例信息，結(jié)合現(xiàn)代飲食習(xí)慣及氣候因素特點(diǎn)，提出化療期間的外感以溫?zé)嶂盀橹?；即使感風(fēng)寒之邪，也迅速入里化熱。故當(dāng)治以辛涼解表、清熱解毒。方選銀翹白虎湯或桑菊飲，臨證根據(jù)患者的兼夾癥狀進(jìn)行加減化裁。

《素問(wèn)·遺篇刺法論》提到：“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！睂?duì)于化療患者而言，一旦感邪，輕則出現(xiàn)外感癥狀，使患者的生活質(zhì)量雪上加霜；部分患者需要住院治療，從而影響化療方案的執(zhí)行、增加治療費(fèi)用；重則出現(xiàn)全身性反應(yīng)，甚至危及生命。故應(yīng)遵循“預(yù)防為主、防大于治”的原則。感邪早期即應(yīng)引起重視，注意休息、清淡飲食、辯證用藥，早期截?cái)嗖∏?，防止傳變。同時(shí)，外感期間，“急則治標(biāo)”，針對(duì)化療毒性的扶正藥物六君安胃湯和芪菟二至湯均需停藥，以免閉門留寇。

3 健脾補(bǔ)腎序貫療法的創(chuàng)新點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)

1987 年Quintiliani 等[42]第一次提出抗微生物藥物序貫療法（sequential therapy）的概念：靜脈注射抗生素（住院患者）序貫口服抗生素（出院后），在保證療效的基礎(chǔ)上，降低了醫(yī)療費(fèi)用，并且減少了醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。

楊師基于對(duì)結(jié)直腸癌輔助化療方案的深刻認(rèn)識(shí)及對(duì)胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制出現(xiàn)時(shí)機(jī)的精準(zhǔn)把握，提出以健脾和胃（第1 階段）序貫健脾益腎（第2 階段）的健脾補(bǔ)腎序貫方案，其中六君安胃方藥物皆性平和、偏性不著，“治中焦如衡，非平不安”，可復(fù)中焦脾胃功能；于每次化療前1天開始服用，體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的理念；芪菟二至方，以補(bǔ)腎為主，兼以健脾，滋陰養(yǎng)血而不滋膩礙胃。二方皆組方精妙、用藥簡(jiǎn)單、劑量輕靈，印證了中醫(yī)簡(jiǎn)、廉、便、驗(yàn)的特性。同時(shí)，又是中醫(yī)精準(zhǔn)治療的1個(gè)成功范例。

“兩階段三部曲”理論提出后，楊師團(tuán)隊(duì)回顧性分析2003 年3 月至2016 年2 月楊師門診的相關(guān)病例，發(fā)現(xiàn)其緩解化療所致不良反應(yīng)的有效率達(dá)87.5%。2018年楊宇飛教授承擔(dān)國(guó)家科技部“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)“健脾補(bǔ)腎序貫方對(duì)結(jié)腸癌輔助化療協(xié)同作用及機(jī)制研究”，設(shè)計(jì)樣本量為400例的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，客觀評(píng)價(jià)健脾補(bǔ)腎序貫方的臨床療效，將為健脾補(bǔ)腎序貫方協(xié)同化療的臨床應(yīng)用及推廣提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。