不同白細(xì)胞分類比值與心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展

魏本澎，周日梅，夏中華,2*

（1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西壯族自治區(qū) 桂林；2.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，廣西壯族自治區(qū) 桂林）

心房顫動(dòng)（Atrial fibrillation AF）是全球最常見的心律失常[1]，其并發(fā)癥具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高死亡率等特點(diǎn)。隨著年齡增加，發(fā)病率大幅增加[2]，給社會(huì)、醫(yī)療帶來巨大壓力，引來大量學(xué)者對其進(jìn)行研究。目前心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制雖有部分共識(shí)，具體仍需深入研究。在心房顫動(dòng)的產(chǎn)生、維持和轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)中，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激起重要作用[3-8]。既往研究中，白細(xì)胞分類比值、計(jì)數(shù)與心血管疾病的炎癥反應(yīng)有關(guān)。白細(xì)胞分類比值反應(yīng)了體內(nèi)免疫狀態(tài)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，近期一些學(xué)者對此進(jìn)行了研究。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio NLR）是一種新的全身炎癥標(biāo)志物與不良心血管疾病的預(yù)后指標(biāo)[9]，中性粒細(xì)胞代表激活的非特異性炎癥，淋巴細(xì)胞減少是不良的生理應(yīng)激和一般健康的標(biāo)志。NLR反映了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平之間的平衡，并整合了這兩條重要的相反的免疫途徑，這已經(jīng)成為衡量全身炎癥、應(yīng)激反應(yīng)和免疫狀態(tài)的指標(biāo)。目前分子機(jī)制尚不明確。該指標(biāo)早期用于研究與多種腫瘤預(yù)后的關(guān)系，有大量研究證實(shí)NLR升高與腫瘤患者預(yù)后較差有關(guān)，近期NLR與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究逐漸成為熱點(diǎn)。眾所周知炎癥在房顫的發(fā)生、維持、轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)中起到重要作用。有研究表明IL-17A水平的升高與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞介導(dǎo)的心房顫動(dòng)病理有關(guān)[10]，Paquissi, F.C等人[11]，對炎癥生物標(biāo)志物如IL-6，IL-17，CRP和NLR在心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了研究，指出NLR是一種更簡單，廣泛可用且價(jià)格低廉的生物標(biāo)志物，可預(yù)測發(fā)病率，治療成功率，復(fù)發(fā)率和血栓栓塞并發(fā)癥。研究證實(shí)，心房擴(kuò)大、心房重構(gòu)及電重構(gòu)是房顫患者心房變化的基礎(chǔ)。心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)與細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生纖維化和炎癥反應(yīng)相關(guān)[12]，心房重構(gòu)可以使用心房容積指數(shù)（LAVi）表示，計(jì)算公式為：左心房容積（LAV）/ 體表面積（BSA）。有學(xué)者對LAVi與NLR相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NLR與LAVi呈明顯正相關(guān)，證實(shí)NLR 與房顫患者心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)[13]。有研究表明NLR與心房顫動(dòng)射頻消融后復(fù)發(fā)有關(guān)，Canpolat U等人[14]，對251名心房顫動(dòng)行肺靜脈冷凍消融的患者進(jìn)行了復(fù)發(fā)的研究，用接受者操作特征曲線探討消融前NLR與房顫復(fù)發(fā)的關(guān)系。曲線下面積為0.84(95%CI0.68～0.91，P＜0.001)。當(dāng)NLR取3.15水平，消融前NLR水平預(yù)測心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的敏感性為84%，特異性為75%。消融前NLR＞3.15的患者在冷凍消融后發(fā)生心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍。消融前NLR升高與低溫消融后房顫復(fù)發(fā)增加有關(guān)。Sung Il Im等[15]，納入了499名行射頻消融術(shù)的心房顫動(dòng)患者，發(fā)現(xiàn)，消融前NLR值增加到≥5.6時(shí)可能是心房顫動(dòng)消融后識(shí)別早期復(fù)發(fā)高?；颊叩囊粋€(gè)新指標(biāo)，是心房顫動(dòng)射頻消融后早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。但目前也有一部分結(jié)果存在分歧：有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者NLR數(shù)值高于陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者[16]，而有些研究卻得出相反的結(jié)論[17]。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是影響中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的原因較多，與未排除的干擾因素有關(guān)。至于不同心房顫動(dòng)類型與NLR的相關(guān)性還需要進(jìn)一步研究。NLR與炎癥的具體機(jī)制目前尚未完全明確，但NLR在炎癥方面相關(guān)性已有大量研究證實(shí)。

淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（Lymphocyte-Monocyte Ratio LMR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（Platele-Llymphocyte Ratio PLR）：該指標(biāo)的分子機(jī)制目前尚不明確，一項(xiàng)多中心、前瞻性研究，依據(jù)心電圖診斷心房顫動(dòng)，患者住院死亡定為心房顫動(dòng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)升高的中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和心房顫動(dòng)之間存在負(fù)相關(guān)[18]，那么LMR則與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。也有人得出相似的結(jié)論,LMR、PLR為心房顫動(dòng)的保護(hù)性指標(biāo)，LMR水平越高，則發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)越小[19]。有些研究卻得出相反的結(jié)論 心房顫動(dòng)組的LMR、PLR水平明顯高于正常對照組[20]，可能與樣本量不足有關(guān)。另外，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者組LMR數(shù)值明顯高于持續(xù)性心房顫動(dòng)患者組。ZHANG等人[21]，提出系統(tǒng)性炎癥評(píng)分，通過整合：白蛋白（ALB），中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR），血小板與淋巴細(xì)胞比率（PLR）以及淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比率（LMR）等指標(biāo)加權(quán)，評(píng)估心房顫動(dòng)患者全身炎癥狀態(tài)強(qiáng)度的指標(biāo)。LMR、PLR目前與心房顫動(dòng)的研究較少，部分研究結(jié)論相反，就目前證據(jù)顯示，該指標(biāo)目前存在爭議。

單核細(xì)胞/高密度膽固醇脂蛋白比值（Monocyte-High-density lipoprotein cholesterol Ratio MHR）：單核細(xì)胞從骨髓進(jìn)入血液，在血管停留2-3天后進(jìn)入組織，繼續(xù)發(fā)育為巨噬細(xì)胞，激活的單核巨噬細(xì)胞在組織內(nèi)分泌大量炎癥因子[22]，如腫瘤環(huán)死因子、集落刺激因子、白介素、干擾素等，參與其他細(xì)胞調(diào)控，還可以抗原提呈、直接參與動(dòng)脈粥樣硬化形成。單核-巨噬細(xì)胞是炎癥部位分泌促炎和促氧化劑細(xì)胞因子的最重要細(xì)胞類型。目前已有研究指出房顫患者的CD14+CD16+單核細(xì)胞可能與心房顫動(dòng)的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[23]，且為心房顫動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測因子。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)已被證明可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受低密度脂蛋白(LDL)的不利影響，并阻止LDL分子的氧化，同時(shí)具有膽固醇的反向運(yùn)輸以及抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗血栓和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[24]。單核細(xì)胞部分作用與高密度膽固醇脂蛋白作用相反，其比值敏感性更高，是最近出現(xiàn)的炎癥和氧化應(yīng)激指標(biāo)。MHR最初被用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、慢性腎臟病的相關(guān)研究中。有研究發(fā)現(xiàn)，MHR與血清hsCRP水平呈正相關(guān)，且該指標(biāo)廉價(jià)易得，可重復(fù)性極佳，可作為全身炎癥的證據(jù)標(biāo)志[25,26]。炎癥、氧化應(yīng)激和心房纖維化在心臟結(jié)構(gòu)重塑中起主要作用[27]。雖然炎癥標(biāo)志物與房顫風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但炎癥介質(zhì)最近被認(rèn)為與房顫的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。具體地說，白細(xì)胞活化會(huì)使個(gè)體發(fā)生電和結(jié)構(gòu)心房重塑。白細(xì)胞的細(xì)胞器能夠定點(diǎn)產(chǎn)生各種活性氧和氮化物，介導(dǎo)離子通道和連接蛋白功能障礙，并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞激活和分化，從而促進(jìn)基質(zhì)蛋白的逆向生成和轉(zhuǎn)換[28]。有研究發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白有預(yù)防和逆轉(zhuǎn)單核細(xì)胞激活的能力，可能對治療各種炎癥性疾病具有重要意義[29]。有研究表明MHR與心房顫動(dòng)的射頻消融有明顯相關(guān)性，且預(yù)測價(jià)值較高，Canpolat, U等人[30]，進(jìn)行了術(shù)前MHR預(yù)測冷凍消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的一項(xiàng)前瞻性研究，納入402例心房顫動(dòng)患者，經(jīng)多元回歸分析，術(shù)前M/H(HR：1.20，95%CI：1.15-1.25，P＜0.001)，當(dāng)MHR取11.48，術(shù)前M/H比值預(yù)測隨訪期間心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)，敏感性為85%，特異性為74%。受試者操作特性曲線探討了術(shù)前M/H與房顫復(fù)發(fā)關(guān)系，曲線下面積為0.853(95%CI：0.802～0.905；P＜0.001)。使用截止水平11.48，術(shù)前M/H值預(yù)測隨訪期間心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)，敏感性為85%，特異性為74%。預(yù)消融M/H比值為11.48的患者在冷凍消融后發(fā)生房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加了11.2倍(HR：11.2，95%CI：6.31-19.8；P＜0.001)。MHR相 關(guān) 基 礎(chǔ)研究較豐富，作用依據(jù)較足，但與心房顫動(dòng)相關(guān)的研究目前數(shù)量較少，需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。

總結(jié)：白細(xì)胞分類比值具有價(jià)格低廉、重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)，其中NLR與心房顫動(dòng)的研究較多，在炎癥方面的證據(jù)充足，其分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。PLR、LMR目前與心房顫動(dòng)的研究相對較少，機(jī)制不清，意義存在爭議。MHR與心房顫動(dòng)的研究數(shù)量較少，但作用機(jī)制相對明確，可能會(huì)成為下一步研究的重點(diǎn)。