管型石膏結(jié)合BTX-A治療痙攣型腦性癱瘓的臨床研究

孫雙全，那芳芳，呂智海，王大海，張建軍

腦性癱瘓(cerebral palsy，CP)簡(jiǎn)稱(chēng)腦癱，是以中樞性運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育障礙、活動(dòng)受限為主的癥候群[1]。在CP的分型中，以痙攣型CP最為常見(jiàn)(70%～80%)[2]，痙攣是妨礙CP患兒功能康復(fù)的最大障礙，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。A型肉毒毒素(botulinum toxin-A，BTX-A)能通過(guò)抑制突觸前膜乙酰膽堿釋放使痙攣肌肉呈放松狀態(tài)，是目前治療CP局灶性痙攣的首選藥物[3]，一次注射療效可維持3～6個(gè)月，重復(fù)注射會(huì)使人體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體，隨著注射次數(shù)增多，療效也越來(lái)越差。此外，痙攣產(chǎn)生的被動(dòng)運(yùn)動(dòng)阻力，不僅是肌肉本身的過(guò)度收縮，還存在肌肉及其周?chē)浗M織的黏連和僵化[4]，而B(niǎo)TX-A對(duì)后者無(wú)調(diào)控作用，影響遠(yuǎn)期療效。臨床上常通過(guò)結(jié)合大強(qiáng)度、高重復(fù)、且與目標(biāo)相關(guān)聯(lián)的物理治療來(lái)緩解，雖然即時(shí)效果明顯，但遠(yuǎn)期療效仍不顯著。管型石膏是運(yùn)用高分子石膏繃帶將關(guān)節(jié)固定，通過(guò)持續(xù)牽拉肌肉-肌腱使其逐漸發(fā)生生理性適應(yīng)而延長(zhǎng)伸展[5]，在理論上能夠緩解肌肉及其周?chē)浗M織黏連、僵化，從而改善個(gè)體的生物力線(xiàn)，穩(wěn)定靜態(tài)平衡，能夠解決BTX-A注射遠(yuǎn)期療效不足的問(wèn)題。鑒于聯(lián)合管型石膏治療CP的報(bào)道較少，本研究旨在探討通過(guò)管型石膏固定術(shù)結(jié)合BTX-A注射，在物理治療的基礎(chǔ)上治療痙攣型CP，為臨床治療CP提供更多理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科自2012年6月～2019年11月收治住院的120例1.5～10歲痙攣型CP作為研究對(duì)象，診斷痙攣型CP根據(jù)中國(guó)腦性癱瘓康復(fù)指南(2015)標(biāo)準(zhǔn)[1]，臨床表現(xiàn)為活動(dòng)受限，屈髖、尖足，弓背坐、匍匐爬，蹲伏步態(tài)等下肢肌張力增高癥狀。納入標(biāo)準(zhǔn)：腦癱粗大運(yùn)動(dòng)功能分級(jí)系統(tǒng)Ⅰ～Ⅲ級(jí)者[6]；改良Tardieu量表(modified Tardieu scale，MTS)的參數(shù)(Y)R2-R1大于10°[7]；未經(jīng)外科手術(shù)或肉毒毒素治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在關(guān)節(jié)處于攣縮、變形者；非中樞性腦損傷引起的下肢痙攣；近期存在感染性疾病及肉毒毒素相關(guān)注意事項(xiàng)慎用者。研究經(jīng)本中心倫理委員會(huì)審批并通過(guò)(2018-IEC-06)，在患兒治療前均獲得其家長(zhǎng)簽字的知情同意書(shū)。將120例患兒隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組各60例，2組患兒一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 2組患兒一般資料比較

1.2 方法 對(duì)照組采用B超引導(dǎo)下的BTX-A注射，再行物理治療4周，之后家庭康復(fù)指導(dǎo)。觀(guān)察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上結(jié)合管型石膏固定。(1)超聲引導(dǎo)下BTX-A(50單位/支，愛(ài)爾蘭Allergan Pharmaceuticals lreland公司)的使用遵循以下原則：腓腸肌4～6IU/kg，比目魚(yú)肌1～2IU/kg，半腱肌1～2IU/kg，半膜肌1～2IU/kg。由于股二頭肌在腘繩肌群中對(duì)維持膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性起主要作用，因此在已經(jīng)對(duì)半腱肌和半膜肌注射的前提下，不在股二頭肌繼續(xù)注射以防發(fā)生膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性和承重力下降，導(dǎo)致力線(xiàn)不垂直；對(duì)所有四肢癱患兒的雙側(cè)小腿三頭肌和腘繩肌進(jìn)行注射；對(duì)部分不存在腘繩肌痙攣的雙癱及偏癱患兒，只對(duì)痙攣的小腿三頭肌進(jìn)行注射；最大劑量不超過(guò)20IU/kg或400IU；根據(jù)不同肌肉的MTS參數(shù)(Y)中R2和R1的差值角度適當(dāng)調(diào)整BTX-A用量[8]；采用全數(shù)字超聲診斷系統(tǒng)(DC-6T，深圳邁瑞生物醫(yī)藥電子股份有限公司)引導(dǎo)選擇BTX-A的注射位點(diǎn)，不同痙攣肌選擇1～4個(gè)注射位點(diǎn)，兩點(diǎn)之間的距離大于2cm。注射于靶肌肉肌腹肥厚處，注射部位24h防止沾水，觀(guān)察是否出現(xiàn)全身副反應(yīng)7～15d。(2)管型石膏固定方法：注射BTX-A后3～5d，行足中立位小腿管型石膏固定術(shù)。操作步驟：①襪套至于皮膚上，長(zhǎng)于石膏管型；②襪套外纏繞軟棉襯墊，厚度適中，易受壓部位應(yīng)加厚，以石膏管型不能游離為宜；③一手使踝關(guān)節(jié)保持“中立位”，另一手將高分子石膏繃帶起始于前腳掌纏繞，至踝關(guān)節(jié)加厚固定后，至腓骨小頭下兩橫指；④足跟、足底加厚，管型扁平處理，不可出現(xiàn)凹陷；⑤固定后檢查石膏松緊度，下肢血運(yùn)循環(huán)；⑥患兒站立位或扶站位，檢查髖、膝、踝力線(xiàn)是否垂直，步行或助行30m，觀(guān)察患兒是否耐受。固定次日正?？祻?fù)訓(xùn)練，7d后拆除石膏，物理治療3d后，再次石膏固定，待康復(fù)訓(xùn)練滿(mǎn)6周后出院，指導(dǎo)家長(zhǎng)進(jìn)行家庭康復(fù)，隔月復(fù)查。(3)運(yùn)動(dòng)療法：利用小滾筒、楔形墊、助行器、平衡板、平衡杠、抽屜樓梯等器械，進(jìn)行坐位體軸回旋，四爬越過(guò)障礙物，雙膝立位、四點(diǎn)爬-扶物站起，側(cè)方行走，扶持前方行走，訓(xùn)練20min。在挪威Redcord懸吊康復(fù)工作站中，使用繩梯、懸吊鞋、平衡凳、懸吊船、天軌減重、多功能棒、吊床、輔助爬行裝置、刺激擺動(dòng)裝置，進(jìn)行爬、坐、跪、立、走訓(xùn)練20min，每次共40min，每日2次。(4)器械治療均每日1次：E-GST-02型股四頭肌訓(xùn)練椅，每次5min；Motomed Gracile 12智慧運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，每次15min；G-JZB-04型電動(dòng)減重步態(tài)訓(xùn)練器，每次15min；HGJ-02型踝關(guān)節(jié)訓(xùn)練器，每次15min；RW43E-ALU型礦物蠟?zāi)喁熤苽湎到y(tǒng)將泥蠟融化至50°，稍加冷卻(溫度以患兒可以耐受為宜)后，制成蠟餅置于大、小腿后部各一塊，下肢包繞長(zhǎng)毛巾保溫，每次20min；KX-3A/B型痙攣機(jī)低頻脈沖治療儀：B導(dǎo)聯(lián)黏貼于脛骨前肌肌腹處的皮表，A導(dǎo)聯(lián)黏附于腓腸肌肌腱處皮表，頻率與波寬相同，引起明顯肌肉收縮，但以患兒耐受為度，每次15min。(5)推拿手法治療：使用放松性手法治療10min，以腰、背部及下肢后側(cè)為主，再用刺激性手法治療15min，以下肢前、外側(cè)為主，最后用復(fù)合性手法治療5min，以髖、膝、踝屈伸、旋轉(zhuǎn)為主。每日1次，每次30min。(6)家庭康復(fù)指導(dǎo)：上述物理療法每周治療6d，滿(mǎn)6周后出院。根據(jù)患兒當(dāng)時(shí)的運(yùn)動(dòng)能力、亟待解決的功能問(wèn)題，由訓(xùn)練師向家長(zhǎng)示范、指導(dǎo)，醫(yī)生開(kāi)具家庭運(yùn)動(dòng)處方，包括運(yùn)動(dòng)(耐力、力量，放松、穩(wěn)定性)項(xiàng)目，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、治療頻率、時(shí)間及注意事項(xiàng)，隔月復(fù)查。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 分別于治療前、治療后1、3及6個(gè)月時(shí)對(duì)2組患兒進(jìn)行以下評(píng)定：采用粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試量表88項(xiàng)(88 items version of gross motor function measure，GMFM-88)對(duì)患兒的C(坐)、D(站)、E(走)功能區(qū)進(jìn)行功能評(píng)價(jià)，對(duì)應(yīng)的本區(qū)最高分為46分、39分、72分，分值越高代表粗大運(yùn)動(dòng)功能越好。MTS參數(shù)(X)，分為0、1、2、3、4、5共6個(gè)等級(jí)，分別對(duì)應(yīng)為0～5分進(jìn)行量化，評(píng)定小腿三頭肌和腘繩肌，分?jǐn)?shù)越低代表肌肉反應(yīng)品質(zhì)越好(痙攣的程度越輕)[9]。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒 GMFM-88評(píng)分治療前后比較 治療前，2組GMFM-88的C、D、E區(qū)評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除對(duì)照組在治療6個(gè)月后GMFM-88的D區(qū)評(píng)分較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，2組在治療1、3及6個(gè)月后，GMFM-88各區(qū)評(píng)分均較治療前明顯提高(均P<0.05) ，且觀(guān)察組治療6個(gè)月后GMFM-88各區(qū)評(píng)分較對(duì)照組均明顯提高(均P<0.05)，其余時(shí)間點(diǎn)2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.2 2組MTS參數(shù)(X)評(píng)分治療前后比較 觀(guān)察組小腿三頭肌和腘繩肌的總治療數(shù)量分別為110和103，對(duì)照組小腿三頭肌和腘繩肌的總治療數(shù)量分別為113和104。治療前，2組小腿三頭肌和腘繩肌的MTS參數(shù)(X)評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療1、3及6個(gè)月后，2組小腿三頭肌和腘繩肌的MTS參數(shù)(X)評(píng)分均較治療前明顯降低(均P<0.05)，且觀(guān)察組在治療6個(gè)月后較對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較均更低(均P<0.05)，其余時(shí)間點(diǎn)2組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

3 討論

盡管已經(jīng)采取了多種預(yù)防措施，CP仍然是一個(gè)無(wú)法從孕期開(kāi)始就能精準(zhǔn)預(yù)防的疾病，且發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)[10]。雖然BTX-A聯(lián)合物理治療痙攣型CP可以改善下肢肌肉痙攣，但長(zhǎng)期療效有限。因此提高痙攣型CP的遠(yuǎn)期療效有助于減輕家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究將管型石膏與傳統(tǒng)治療相結(jié)合發(fā)現(xiàn)：①BTX-A聯(lián)合物理治療1個(gè)月時(shí)，痙攣型CP兒童坐、站、走功能明顯改善，肌肉的痙攣程度明顯減輕，但隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療效果逐漸變差，進(jìn)一步驗(yàn)證了傳統(tǒng)治療的長(zhǎng)期效果較差；②結(jié)合管型石膏固定術(shù)后，觀(guān)察組整體的療效變化趨勢(shì)與對(duì)照組一致，但治療6個(gè)月后的效果優(yōu)于對(duì)照組，提示管型石膏固定術(shù)聯(lián)合傳統(tǒng)治療方法能夠改善痙攣型CP的遠(yuǎn)期預(yù)后。

注射BTX-A后，無(wú)患兒出現(xiàn)髖、膝、踝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)不穩(wěn)定情況及全身副反應(yīng)。BTX-A注射后通常在3d內(nèi)起效，1～2周達(dá)到高峰，同時(shí)物理訓(xùn)練也具有降低肌張力并提升肌力的作用，是本研究中痙攣型CP兒童在治療1個(gè)月時(shí)大運(yùn)動(dòng)及痙攣程度明顯改善的主要原因。此外，注射3～5d后行石膏固定術(shù)的目的是為了藥效與牽拉作用同時(shí)作用于肌肉來(lái)提高BTX-A的效果。雖然石膏在短時(shí)間內(nèi)拉伸了肌肉長(zhǎng)度，但此時(shí)筋膜和肌肉的黏連不會(huì)有明顯的改善，因此治療1個(gè)月時(shí)的療效主要以BTX-A的作用為主，可能是治療1個(gè)月時(shí)2組患兒的大運(yùn)動(dòng)和痙攣改善程度相比未發(fā)現(xiàn)組間差異的原因。BTX-A無(wú)法破壞突觸前膜，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)旁新芽會(huì)隨著時(shí)間的推移重生，新的運(yùn)動(dòng)終板會(huì)再次出現(xiàn)痙攣[11]，是療效在3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)逐漸弱化的主要原因。痙攣所產(chǎn)生的持續(xù)性張力會(huì)使組織內(nèi)的成肌纖維細(xì)胞發(fā)生慢性收縮，引起軟組織、肌肉、筋膜出現(xiàn)黏連、縮短。而成肌纖維細(xì)胞并不接收意識(shí)控制和神經(jīng)突觸的刺激信號(hào)[12]，因此BTX-A無(wú)法緩解肌肉和軟組織的黏連、縮短。但在注射緩解痙攣的最初階段通過(guò)管型石膏固定術(shù)對(duì)小腿三頭肌、腘繩肌予以長(zhǎng)時(shí)間的有效牽拉，能逐漸緩解痙攣模式下肌肉及其周?chē)浗M織恢復(fù)到正常適應(yīng)水平。在治療1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)BTX-A的藥效相對(duì)較強(qiáng)，但在BTX-A逐漸失效時(shí)，觀(guān)察組CP患兒均以石膏保持了良好的生物力線(xiàn)，與物理治療結(jié)合，更好的維持了靜態(tài)平衡，給大運(yùn)動(dòng)的啟動(dòng)提供了良好的基礎(chǔ)，可能是三者聯(lián)合療效優(yōu)于對(duì)照組的原因。

表2 2組患兒GMFM-88評(píng)分治療前后比較 分，

表3 2組MTS參數(shù)(X)評(píng)分治療前后比較 分，

本研究采用B超引導(dǎo)下注射BTX-A來(lái)解決牽張反射引起的肌肉收縮。B超引導(dǎo)優(yōu)勢(shì)明顯，注射肌肉結(jié)構(gòu)顯示清晰、可避開(kāi)重要大血管及神經(jīng)，定位精準(zhǔn)，也可避免因反復(fù)牽拉、電刺激，和反復(fù)穿刺給患兒帶來(lái)的不適。首次在痙攣型CP兒童的治療中使用了MTS參數(shù)評(píng)分量表，其中參數(shù)(Y)可用于注射肌肉量化，參數(shù)(X)用于治療前、后療效比較。MTS量表相對(duì)于MAS量表更適合于兒童，排除了因患兒查體不配和的干擾因素，且MTS體現(xiàn)了痙攣是以速度為依賴(lài)的主要特性。注射前評(píng)價(jià)是為了選擇適宜的藥量來(lái)保持靜態(tài)平衡的穩(wěn)定性(考慮重心、負(fù)重、支持面積)，給運(yùn)動(dòng)動(dòng)作提高良好的啟動(dòng)能力，對(duì)于主要承重肌股二頭肌(近肢體重心)不予注射，比目魚(yú)肌(遠(yuǎn)肢體重心)注射量為正常量的1/6，管型石膏固定后需定期檢查末梢血液循環(huán)，有無(wú)疼痛及不適，避免壓瘡及局部組織壞死。

綜上所述，BTX-A結(jié)合綜合康復(fù)治療可明顯改善CP患兒的肌肉痙攣程度并提高粗大運(yùn)動(dòng)功能，在此基礎(chǔ)上結(jié)合管型石膏固定可延長(zhǎng)遠(yuǎn)期療效。下一步研究將探討B(tài)TX-A結(jié)合管型石膏對(duì)上肢痙攣型CP的治療效果。此外，本研究觀(guān)察到BTX-A結(jié)合石膏牽拉能逐漸改善痙攣模式下肌肉及其周?chē)浗M織黏連、僵化，但具體病理改變還有待于進(jìn)一步研究。