膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和研究進(jìn)展

莫增密，龐翔，鄒漢琦

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二三醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

0 引言

近年來，我國膀胱癌發(fā)生率明顯升高，在惡性腫瘤中排名前十。目前，臨床將膀胱癌分為NMIBC（非肌層浸潤性膀胱癌）、MIBC（肌層浸潤性膀胱癌）兩種，將近85%的患者為NMIBC。TURBT 手術(shù)是目前臨床治療膀胱癌的主要手段，可有效切除腫瘤病灶，但術(shù)后膀胱癌復(fù)發(fā)率較高[1]。如果TURBT 術(shù)后不輔助膀胱灌注治療，則1 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)45%[2]。因此膀胱癌患者TURBT 術(shù)后應(yīng)及時輔助膀胱灌注治療，但目前對于膀胱灌注的具體方案、用藥、用量等仍舊存在一定爭議。

1 膀胱免疫灌注治療

NMIBC 術(shù)后膀胱灌注治療中卡介苗為常用、最有效的藥物，卡介苗屬于牛型結(jié)核桿菌減毒株，但對于具體的抗腫瘤機(jī)制目前臨床尚不明確，普遍認(rèn)為卡介苗介導(dǎo)的細(xì)胞度反應(yīng)是該藥物的抗腫瘤機(jī)制[3]?？ń槊绻嘧⒅委煹姆桨赣芯S持灌注、誘導(dǎo)灌注，誘導(dǎo)灌注一般在術(shù)后2 周開始，至少灌注治療1 年。雖然當(dāng)前對于灌注的具體方案、用藥、用量等仍舊存在一定爭議，但由于卡介苗可有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率，防止疾病進(jìn)展，因此目前被廣泛應(yīng)用于中、高危NMIBC 灌注治療中?？ń槊珉m然取得了顯著的灌注治療效果，但其不良反應(yīng)也較重，包括全身以及泌尿系局部反應(yīng)等。全身反應(yīng)以膀胱攣縮、結(jié)核敗血癥、流感樣癥狀為主，而泌尿系反應(yīng)以尿路刺激征為主。

2 膀胱灌注化療

TURBT 術(shù)后輔助膀胱灌注化療，可有效殺滅殘留的癌細(xì)胞，提高臨床治療總有效率，降低疾病復(fù)發(fā)率，但卻不能預(yù)防腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、進(jìn)展。目前臨床推薦對于中高危的患者，可實施誘導(dǎo)和維持灌注治療，維持灌注時間一般在1 年以內(nèi)，才可有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率[4-5]。表柔比星、吡柔比星、絲裂霉素C 均是臨床常用的膀胱灌注化療藥物。具體選用何種膀胱灌注藥物，應(yīng)根據(jù)患者具體經(jīng)濟(jì)情況、身體狀況、不良反應(yīng)等綜合決定[6-7]。

2.1 絲裂霉素C。絲裂霉素C 屬于烷化劑，可阻礙腫瘤細(xì)胞DNA 合成，全身系統(tǒng)吸收較少，具有較高分子量，因此全身不良反應(yīng)相對較少，被廣泛應(yīng)用于膀胱癌患者TURBT 術(shù)后治療中，是目前臨床對于低中危NMIBC 患者的首選膀胱灌注化療藥物[8-9]。絲裂霉素C 的不良反應(yīng)發(fā)生率會隨著藥物濃度的增加而增加，因此在膀胱癌TURBT 術(shù)后輔助膀胱灌注化療中，應(yīng)合理控制絲裂霉素C 的藥物濃度，在發(fā)揮最佳抗腫瘤效果的同時，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[10-11]。在狄金明[12]等研究中，認(rèn)為絲裂霉素以及沙培林均可降低膀胱癌術(shù)后6 個月、2 年復(fù)發(fā)率，臨床療效滿意。

2.2 阿霉素類。阿霉素類是臨床常用的蒽環(huán)類抗生素抗癌藥，對于DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶II 具有一定的阻礙作用，進(jìn)而發(fā)揮顯著的抗腫瘤效果，包括吡柔比星、表柔比星、阿霉素等，以吡柔比星、表柔比星最為常用[13-14]。表柔比星在膀胱癌患者TURBT 術(shù)后即刻進(jìn)行膀胱灌注化療，可有效降低膀胱癌復(fù)發(fā)率，目前被廣泛應(yīng)用于中高危NMIBC 患者術(shù)后治療中[15]。吡柔比星屬于半合成蒽環(huán)類抗癌藥，與阿霉素相比，化學(xué)結(jié)構(gòu)多了一個吡喃環(huán)，可有效抑制DNA 聚合酶，促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡。目前，臨床推薦的吡柔比星劑量在30-50 mg，藥物濃度在膀胱癌腫瘤組織中明顯高于阿霉素，抗腫瘤作用更為顯著[16]。在薛斌[17]等研究中，淺表性膀胱癌患者 TURBt 手術(shù)后，觀察組予以吡柔比星灌注治療，對照組不實施灌注治療，術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率觀察組、對照組分別是5.0%、17.5%，觀察組明顯較低，P＜0.05。提示吡柔比星灌注治療可有效降低膀胱癌復(fù)發(fā)率，延長患者生存期。并且觀察組、對照組骨髓抑制、輸尿管損傷、膀胱損傷、尿路刺激征并發(fā)癥發(fā)生率比較P＞0.05，提示吡柔比星灌注治療的安全性較高，并不會增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，患者耐受性良好。阿霉素由于抗腫瘤效果不如吡柔比星、表柔比星，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此目前在臨床很少使用。而吡柔比星、表柔比星比卡介苗的更低，是一種理想的輔助膀胱灌注化療藥物[11]。

2.3 其他灌注化療藥物。最早被應(yīng)用于膀胱內(nèi)灌注化療的是噻替哌，由于該藥分子量較少，可以自由擴(kuò)散在患者膀胱黏膜中，因此灌注噻替哌的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，具體表現(xiàn)為血小板減少、白細(xì)胞減少等，在臨床中使用率較低[18]。上世紀(jì)80 年代，羥喜樹堿被應(yīng)用于膀胱灌注治療中，主要從喜樹提取，羥喜樹堿在降低膀胱癌復(fù)發(fā)率的同時，不會被膀胱黏膜吸收，因此不良反應(yīng)較少，常見不良反應(yīng)為血小板降低、骨髓抑制等。米托蒽醌也是常用的灌注化療藥物，可阻礙腫瘤細(xì)胞核酸形成，米托蒽醌的抗腫瘤效果不亞于其他抗腫瘤藥物，且全身不良反應(yīng)較少，值得應(yīng)用于膀胱癌患者TURBT 術(shù)后膀胱灌注化療中。在魏鑫[19]等研究中，所有患者均實施TURBT 手術(shù)治療，對照組在TURBT 術(shù)后予以羥喜樹堿膀胱灌注，而試驗組在TURBT 術(shù)后予以羥喜樹堿+吉西他濱膀胱灌注，術(shù)后3 年試驗組、對照組復(fù)發(fā)率分別是5.00%、20.00%，5 年復(fù)發(fā)率試驗組、對照組分別是7.50%、30.00%，試驗組3 年、5 復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組，提示羥喜樹堿、吉西他濱聯(lián)合膀胱灌注的治療效果更為顯著。

3 聯(lián)合灌注治療

膀胱癌患者對于灌注藥物容易產(chǎn)生耐藥性，如果膀胱灌注單藥臨床療效欠佳，則建議使用多藥聯(lián)合灌注。灌注藥物不同，抗癌機(jī)制也不同，一般聯(lián)合灌注的抗癌效果更為顯著，但聯(lián)合灌注的不良反應(yīng)發(fā)生率也較高。目前，臨床常見的聯(lián)合灌注治療方案有卡介苗聯(lián)合干擾素、吉西他濱聯(lián)合卡介苗，卡介苗與膀胱灌注化療藥物聯(lián)合，可延長患者生存期，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移。膀胱灌注治療溫?zé)嶂委熓侵附柚⒉峒涌鞕C(jī)體對抗腫瘤藥物的吸收、分布以及代謝。溫?zé)崮茏饔脤NA 具有破壞作用，可有效阻礙腫瘤新生血管擴(kuò)張。

4 結(jié)論

膀胱灌注治療是目前臨床治療膀胱癌的一項新進(jìn)展，極大的降低了膀胱癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，延長患者生存時間。相信隨著我國醫(yī)療科技的發(fā)展，膀胱癌TURBT 術(shù)后灌注治療將取得更大進(jìn)展，給更多膀胱癌患者帶來福音。