骨科全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞的防治現(xiàn)狀

鄧高用，區(qū)德炎，趙利民，王寧，蘇士濱，肖榮馳

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,廣西 桂林）

0 引言

靜脈血栓栓塞（Venous Thromboembolism，VTE）是骨科手術(shù)中最常見的血管并發(fā)癥，發(fā)病率升高，甚至產(chǎn)生較高的死亡率[1]。雖然在多數(shù)手術(shù)后均可發(fā)生VTE，但骨科患者VTE 的發(fā)生率要高得多，而髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的接受者尤其強(qiáng)調(diào)預(yù)防的重要性[2]，診斷后的肺栓塞（PE）死亡率可能高達(dá)30%，尤其是在老年人群中[3]，有研究表明[4]，在患者經(jīng)歷髖、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后，如果不采取預(yù)防措施，深靜脈血栓形成（DVT）的發(fā)生率可高達(dá)84%，而無論患者是否出現(xiàn)DVT 癥狀。

髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后導(dǎo)致高凝狀態(tài)的潛在機(jī)制復(fù)雜。肢體的物理處理，骨準(zhǔn)備和軟組織處理可能會引起局部血管內(nèi)皮壁損傷。術(shù)后活動性降低可能導(dǎo)致靜脈血液淤滯。另外，局部組織損傷可導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)，引起暫時的高凝狀態(tài)[5]。目前由于髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者有靜脈血栓栓塞并發(fā)癥的高風(fēng)險，故全關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者普遍接受應(yīng)用化學(xué)藥物進(jìn)行抗凝治療。而目前最新的可用于手術(shù)后VTE 化學(xué)藥物的實用性和有效性不盡相同，目前流行的化學(xué)藥物包括低分子量肝素（LMWH），阿司匹林，維生素K 拮抗劑，Xa 因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑。除阿司匹林外，所有這些藥物均作用于凝血級聯(lián)反應(yīng)中的特定因素。但是，對于臨床醫(yī)生來說，臨床上幾乎沒有相關(guān)可用于治療術(shù)后VTE 的數(shù)據(jù)。在本綜述中，我們將討論常用的化學(xué)藥物作用機(jī)制，并介紹其在預(yù)防治療髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE 的一些特點。

1 Xa 因子抑制劑

Xa 因子抑制劑通過與Xa 因子結(jié)合后（間接或直接的方式），可防止凝血酶形成。另一方面，間接因子Xa 抑制劑通過與一種絲氨酸蛋白酶抑制劑抗凝血酶（AT）結(jié)合而阻礙凝血酶形成，而它們的結(jié)合在AT 的活性位點通過構(gòu)象變化來增加了對Xa 因子的親和力[6]。Raskob 等進(jìn)行兩項雙盲試驗進(jìn)行了匯總分析，使用阿哌沙班較依諾肝素發(fā)生VTE 病例更少，出血病例也沒有明顯增加[7]。Erikson等[8]在一項針對擇期全髖和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)進(jìn)行的三項單獨(dú)研究的匯總分析中，得出的結(jié)論是，在預(yù)防有癥狀的靜脈血栓栓塞和全因死亡率（不增加大出血）方面，利伐沙班更有效。我國學(xué)者[9-15]一系列研究也發(fā)現(xiàn)，患者在臨床上行髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，應(yīng)用利伐沙班可作為VTE 防治的優(yōu)選藥物。

2 直接凝血酶抑制劑

直接凝血酶抑制劑直接與凝血酶結(jié)合并阻斷其在底物之間的相互作用。凝血酶分子具有三個與底物結(jié)合的結(jié)構(gòu)域：活性位點和兩個外突。Exosite 1 是纖維蛋白的位置，可將肽定向到活性位點。而外位蛋白-2 主要是肝素結(jié)合域。這類抑制劑中的幾種藥物選擇性結(jié)合這些域中的一個或兩個。二價藥物既可以結(jié)合到活性位點，也可以結(jié)合到異位點1，而單價藥物（如達(dá)比加群（Pradaxa））僅結(jié)合到活性位點，從而破壞了底物凝血酶的相互作用[16]。Ginsberg 等人[17]在接受單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中進(jìn)行了一項雙盲隨機(jī)試驗中發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群盡管比每天一次的依諾肝素有效，但與每天兩次的依諾肝素治療相比，療效較差。最近的一項對照研究[18]顯示，在發(fā)生VTE 的高齡患者中，服用低劑量達(dá)比加群酯總有效率更高（90%以上），且治療隨訪過程未觀察到明顯不適。由此看來，低劑量達(dá)比加群酯對于高齡VTE 患者來說顯得更加安全有效。

3 低分子量肝素

低分子量肝素（LMWH）是天然肝素的衍生物，肝素是由抗炎細(xì)胞產(chǎn)生的抗凝劑。例如依諾肝素（Lovenox）和達(dá)肝素（Fragmin），通過結(jié)合并誘導(dǎo)AT 構(gòu)象變化，與間接Xa因子抑制劑的作用相似,該復(fù)合物增加了對因子Xa 的AT親和力，從而防止了凝血酶從凝血酶原的形成。與肝素激活的AT 不同，LMWH 激活的AT 僅抑制因子Xa，而不抑制凝血酶和因子Xa[16]Salazar 等人[19]認(rèn)為在行髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，在預(yù)防術(shù)后靜脈血栓栓塞癥方面，直接凝血酶抑制劑與維生素K 拮抗劑一樣有效，但是，它們顯示出更高的全因死亡率比并導(dǎo)致更多的出血病例。

4 維生素K 拮抗劑

維生素K 參與多種生化途徑，包括凝血級聯(lián)反應(yīng),該輔因子是各種氧化還原反應(yīng)所必需的，形成維生素K 環(huán)氧化物和凝血因子內(nèi)的谷氨酸殘基羧化。級聯(lián)內(nèi)的許多凝血因子（如II、VII、IX 和X 因子）發(fā)揮其功能都需要進(jìn)行γ-羧化作用。通過干擾維生素K 和維生素K 環(huán)氧化物的循環(huán)相互轉(zhuǎn)化而使維生素K 拮抗劑發(fā)揮作用。諸如華法林（Coumadin）之類的拮抗劑可阻止維生素K 環(huán)氧化物再生維生素K，從而阻礙了級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行所需的凝血因子的γ-羧化[20]。Huang, R.C 等[21]的一篇回顧性研究表明，即使在發(fā)生VTE 風(fēng)險較高的患者中，在預(yù)防髖和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的VTE 方面，華法林并未比阿司匹林有效、安全，接受華法林治療的VTE 患者中關(guān)節(jié)假體感染和死亡率顯著更高。在多變量分析中，華法林是高危VTE 患者中VTE和死亡率的獨(dú)立危險因素。

5 阿司匹林

與上述抗凝劑不同，阿司匹林不參與凝血級聯(lián)反應(yīng)中的步驟。阿司匹林通過乙?；h(huán)氧合酶-1（COX-1）的絲氨酸殘基，不可逆地抑制血小板的聚集，該酶催化花生四烯酸向前列腺素H2 的轉(zhuǎn)化以及隨后的血栓烷和前列腺素的產(chǎn)生。COX-1 中絲氨酸殘基的乙?；瘯姑甘Щ?，并阻止底物進(jìn)入其催化位點。結(jié)果，血小板不再能夠聚集。這種抗血小板作用可以持續(xù)約7 至10 天[3]。安德森等進(jìn)行了一項多中心隨機(jī)對照試驗，結(jié)論表明，在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE 方面，使用阿司匹林延長預(yù)防28 天的安全性與達(dá)肝素一樣安全，且不遜于達(dá)肝素[22]。劉澤鵬[23]發(fā)現(xiàn)較之低分子肝素鈉，阿司匹林在抗凝效果及術(shù)后出血等并發(fā)癥并無明顯優(yōu)勢，但阿司匹林制備技術(shù)成熟而且口服治療，且經(jīng)濟(jì)成本低，在防治VTE 方面有一定優(yōu)勢，是髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗血栓治療的重要組成部分。

6 討論

骨科髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE 的預(yù)防治療藥物在過去幾年突飛猛進(jìn)，研究人員也在不斷推動及發(fā)現(xiàn)新的治療藥物，目前已經(jīng)在體內(nèi)和體外進(jìn)行了嚴(yán)格的研究。而對已發(fā)布的這些藥物，這些豐富的研究信息需要對比性研究來比較藥物作用之間的一些差異。目前越來越多關(guān)于VTE 的預(yù)防治療藥物的研究已發(fā)布，但缺少較權(quán)威的指南來規(guī)范臨床醫(yī)生的用藥。我們需要在臨床用藥中應(yīng)用更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，考慮各個方面的因素（如患者經(jīng)濟(jì)條件以及其他抗VTE 的物理治療措施等），這將有利于患者和整個社會。