腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致相關(guān)臨床疾病發(fā)生機(jī)制

韓聰，陳秋妤，楊雯欣，喬調(diào)調(diào)，楚曼

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，陜西 咸陽）

1 腸道菌群概述

體內(nèi)與人體息息相關(guān)處于共生狀態(tài)的微生物是高度多樣化的，其種類高達(dá)1000 種以上，且絕大多數(shù)都生活在胃腸道內(nèi)。以宏基因組為基礎(chǔ)進(jìn)行研究分析，腸道菌群可大抵分為三種菌型，包括擬桿菌型，瘤胃球菌型及普菌型[1]。在小腸內(nèi)是以厚壁菌門和放線菌門為主要細(xì)菌組成部分，而結(jié)腸內(nèi)我們常見到的主力軍則是擬桿菌門和厚壁菌門中的毛螺旋菌科[2]。這些種類繁多的腸道菌群自然而然地組成了一個(gè)神秘的微生態(tài)系統(tǒng)，在人體的日常消化、日常營(yíng)養(yǎng)的吸收、機(jī)體能量的供應(yīng)、脂肪代謝、免疫調(diào)節(jié)等過程中起到了不可或缺的作用[3]。一旦腸道內(nèi)的穩(wěn)態(tài)受到影響，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，便可能會(huì)成為一系列臨床相關(guān)疾病發(fā)生的導(dǎo)火索。例如炎癥性腸病，2 型糖尿病，慢性腎臟病，結(jié)腸癌等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大幅提高。

2 腸道菌群失調(diào)發(fā)生機(jī)制

腸道菌群所組成的微生態(tài)系統(tǒng)在人體的免疫調(diào)節(jié)過程中扮演了重要的角色。在一定程度上，腸道中的菌群可以促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織的發(fā)育以及存在于其中的多種免疫細(xì)胞的分化[4]，進(jìn)而間接地參與到人體內(nèi)發(fā)生的腸道免疫反應(yīng)過程中。首先，有研究者通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在無菌動(dòng)物（GF）小鼠腸道組織中，可出現(xiàn)集合淋巴結(jié)發(fā)育不良，孤立淋巴濾泡缺失的情況[5]。這便證明了腸道菌群與腸道相關(guān)淋巴組織的生長(zhǎng)發(fā)育有著緊密的關(guān)聯(lián)。其次，CD4+T 細(xì)胞亞群--調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞）的生長(zhǎng)分化被證實(shí)可受到腸道菌群的影響。研究發(fā)現(xiàn)，無特殊病原體（SPF）小鼠的結(jié)腸固有層中的 Treg 細(xì)胞比GF 小鼠明顯更多。而給 GF 小鼠結(jié)腸內(nèi)移植入SPF 小鼠的排泄物懸液后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示GF 小鼠結(jié)腸內(nèi)Treg 細(xì)胞數(shù)量出現(xiàn)顯著增多的現(xiàn)象。通過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，梭狀芽孢桿菌被植入GF 小鼠腸道內(nèi)可促進(jìn)小鼠體內(nèi)CD4+T 細(xì)胞的數(shù)量[6]。由此可見，腸道菌群可對(duì)相關(guān)免疫細(xì)胞的分化起到調(diào)節(jié)作用。

與此同時(shí)，人體免疫調(diào)節(jié)過程也可對(duì)腸道菌群的具體組成內(nèi)容起到反向調(diào)控的作用。T-bet 是參與腸道免疫反應(yīng)發(fā)生過程的一種轉(zhuǎn)錄因子，研究表明，如果腸道內(nèi)T-bet下調(diào)或缺失，小鼠腸道內(nèi)細(xì)菌的結(jié)構(gòu)組成便會(huì)發(fā)生改變，進(jìn)而引起免疫反應(yīng)，且小鼠還會(huì)產(chǎn)生與人類潰瘍性結(jié)腸炎類似的癥狀[7]。由此可見，腸道菌群可受到腸道免疫反應(yīng)的逆向調(diào)控，腸道免疫反應(yīng)有可能會(huì)造成腸道內(nèi)菌群的失調(diào)，從而導(dǎo)致臨床疾病的發(fā)生。

長(zhǎng)期或?yàn)E用廣譜抗生素是當(dāng)今社會(huì)普遍存在的現(xiàn)象，也是引起腸道菌群失調(diào)這一癥狀最重要的原因。如果濫用抗生素,就會(huì)抑制對(duì)該抗生素敏感的細(xì)菌的生長(zhǎng)，造成對(duì)其耐藥的細(xì)菌或真菌過度增殖的現(xiàn)象，由此一來，正常菌群不容易定植在腸道，腸道內(nèi)菌群的動(dòng)態(tài)平衡毋庸置疑便會(huì)被破壞，最終導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)，同時(shí)產(chǎn)生毒素引起腸道病理變化等嚴(yán)重后果[8]。據(jù)分析，老年人是最容易發(fā)生菌群失調(diào)的群體[9-10]，因?yàn)橄鄬?duì)于年輕人來講，老年人的胃腸道代謝吸收緩慢，免疫力下降，濫用抗生素后，一些有益菌數(shù)量（如乳酸桿菌）就會(huì)顯著降低，取而代之的便是條件致病菌（如腸桿菌科細(xì)菌）的猖狂滋生，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

3 腸道菌群失調(diào)所致相關(guān)疾病

3.1 炎癥性腸病

炎癥性腸病為一種發(fā)生在腸道的特發(fā)性疾病，其病變好發(fā)部位主要在直腸，結(jié)腸及回腸，主要臨床表現(xiàn)為腹瀉，腹痛，血便等。該病主要包含兩種類型，一是潰瘍性結(jié)腸炎（UC），二是克羅恩?。–D）。有實(shí)驗(yàn)對(duì)UC 患者和CD患者的新鮮糞便進(jìn)行菌群類型的統(tǒng)計(jì)，并對(duì)菌群類型進(jìn)行比較，與此同時(shí)分析菌群與炎癥性指標(biāo)之間有何關(guān)聯(lián)[11]，進(jìn)而探究腸道菌群變化與炎癥性腸病之間的聯(lián)系。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)中，UC 患者和CD 患者腸內(nèi)真桿菌屬的數(shù)量明顯減少，而酵母菌屬、雙歧桿菌屬、腸球菌屬、擬桿菌屬及消化球菌屬等數(shù)量顯著上升。且菌群數(shù)量變化和炎癥指標(biāo)相關(guān)性結(jié)果表明，腸球菌屬和酵母菌屬數(shù)量增大與機(jī)體免疫反應(yīng)有不可忽略的聯(lián)系[11]。

UC 患者腸道菌群失調(diào)可通過糞便球桿比的檢測(cè)分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ不同等級(jí)程度失調(diào)。研究結(jié)果顯示，腸道菌群大多處于菌群正?；颌穸染菏д{(diào)的UC 患者常處于緩解期；而隨著UC 患者發(fā)展為活動(dòng)期輕度、中度、重度的過程中，菌群正?；颌穸染菏д{(diào)呈少數(shù)情況，大多呈現(xiàn)Ⅱ及Ⅲ度菌群失調(diào)[12]。總而言之，炎癥性腸病患者的腸道菌群，在一定程度上是發(fā)生了明顯改變的。腸道中的致炎細(xì)菌增加，抗炎細(xì)菌減少，腸道微生物菌群的種類減少。腸道菌群失調(diào)引起腸道免疫及炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生與炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，菌群失調(diào)程度越高，UC 患者病情程度會(huì)受到重大的影響。腸上皮細(xì)胞對(duì)菌群信號(hào)的反應(yīng)功能紊亂也會(huì)導(dǎo)致腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)易被破壞，引起腸道菌群失衡[13-14]。

3.2 2 型糖尿病

2 型糖尿病是一種以胰島素抵抗為主伴胰島素相對(duì)不足或胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗的一類糖尿病。臨床癥狀一般為多飲，多尿，多食和體重減輕等。脂多糖廣泛存在于革蘭陰性菌表面，它通過 CD14 /TLR4 激活NF-κB信號(hào)通路，影響基因的表達(dá)，介導(dǎo)相關(guān)慢性炎癥反應(yīng)[15]。而這一慢性炎癥反應(yīng)有可能是2 型糖尿病的觸發(fā)因素。2型糖尿病患者含脂多糖的革蘭陰性菌增多[16]，增加了腸通透性，且代謝性內(nèi)毒素血癥的形成過程中高水平的脂多糖是起到一定的介導(dǎo)作用的，它可刺激機(jī)體產(chǎn)生慢性炎癥，增加患者的胰島素抵抗導(dǎo)致2 型糖尿病的發(fā)生[17]。

短鏈脂肪酸是人結(jié)腸細(xì)菌發(fā)酵多糖的主要代謝產(chǎn)物之一。它通過與腸道細(xì)胞特定的G 蛋白偶聯(lián)受體 GPR41和GPR43 結(jié)合進(jìn)行能量代謝，促進(jìn)腸道細(xì)胞分泌胃腸肽類激素酪酪肽和胰高血糖素樣肽 -1[18]。腸道菌群失調(diào)顯著降低短鏈脂肪酸水平，進(jìn)而導(dǎo)致 2 型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。因此，腸道菌群失調(diào)是引起2 型糖尿病的重要原因之一。高脂高糖飲食,使腸道內(nèi)與脂多糖相關(guān)的菌群數(shù)量激增，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),誘發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥,誘導(dǎo)炎性反應(yīng)及胰島素抵抗的發(fā)生,從而引起糖尿病[19]。

3.3 慢性腎臟病

慢性腎臟病的患者往往都存在著腸道菌群失調(diào)的癥狀。其腸道菌群發(fā)生的改變主要表現(xiàn)為三點(diǎn)，分別是：產(chǎn)尿素酶細(xì)菌增多，產(chǎn)吲哚、對(duì)甲酚細(xì)菌增多，以及產(chǎn)短鏈脂肪酸細(xì)菌減少[20-21]。產(chǎn)尿素酶細(xì)菌將尿素分解為氨, 改變了腸道的PH, 進(jìn)而破壞了腸道上皮的結(jié)構(gòu)和功能, 導(dǎo)致局部炎癥, 局部炎癥又會(huì)加重屏障破壞, 形成惡性循環(huán)。腸道產(chǎn)吲哚、對(duì)甲酚細(xì)菌增多, 可引起腸道硫酸對(duì)甲酚和硫酸吲哚酚這兩種強(qiáng)促炎因子的水平升高， 進(jìn)一步導(dǎo)致了全身炎癥反應(yīng)。短鏈脂肪酸在腸道菌群調(diào)節(jié)機(jī)體健康和炎癥狀態(tài)中起重要作用,產(chǎn)短鏈脂肪酸細(xì)菌的減少直接導(dǎo)致斷鏈脂肪酸水平下降，然后導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[22]。

3.4 結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是好發(fā)于直腸與乙狀結(jié)腸交界處的消化道惡性腫瘤。慢性結(jié)腸炎患者和結(jié)腸息肉患者有很大幾率發(fā)展為結(jié)腸癌。目前研究認(rèn)為，腸道菌群可通過多種方式參與結(jié)腸癌的發(fā)病過程[23]。機(jī)體腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致所產(chǎn)生的酶紊亂，通過激活或者失活致癌物質(zhì)，產(chǎn)生有害物質(zhì)，調(diào)控腫瘤的發(fā)生[24]。除此之外Rubin DC 等的一項(xiàng)研究表明腸道菌群還可通過炎性通路活化進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生[25]。如腸道菌群失調(diào)可以激活轉(zhuǎn)錄因子NF-кB 和信號(hào)傳導(dǎo)等，導(dǎo)致腸道內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)受損，加速結(jié)腸癌的發(fā)生[26,27]。以及絲裂原活化蛋白激酶等酶可影響結(jié)腸細(xì)胞分裂，為結(jié)腸癌的發(fā)生更是提供了便利環(huán)境[26]。

結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展與腸道內(nèi)環(huán)境的紊亂密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照人群比較, 結(jié)腸癌患者腸道內(nèi)大腸埃希菌等條件致病菌顯著增多, 雙歧桿菌與乳酸桿菌等有益菌菌落顯著減少, 存在明顯的腸道菌群失調(diào)和腸道微生態(tài)紊亂狀態(tài)[28]。維持腸道菌群平衡是保證正常腸道內(nèi)環(huán)境的重要機(jī)制，在一定程度上腸道菌群失調(diào)可促使消化道腫瘤的發(fā)生。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群算是結(jié)腸癌防治的可行方向之一。

4 總結(jié)

腸道菌群種類繁多，在人體的日常消化，營(yíng)養(yǎng)吸收，機(jī)體能量的供應(yīng)，脂肪代謝，免疫調(diào)節(jié)等過程中起到重要作用。本文以免疫調(diào)節(jié)這一方面為切入點(diǎn)，總結(jié)腸道菌群失調(diào)與部分臨床疾病發(fā)生機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)性，希望可為臨床預(yù)防與治療提供思路。腸道菌群失調(diào)時(shí)，有益菌數(shù)量減少，條件致病菌顯著增加，加大了多種臨床疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)研究表明，腸道菌群可促進(jìn)多種免疫細(xì)胞的分化，進(jìn)而間接參與腸道內(nèi)免疫反應(yīng)的過程，而腸道免疫反應(yīng)又可反向調(diào)控菌群的內(nèi)容組成，息息相關(guān)，互相影響。綜上所述，調(diào)節(jié)腸道菌群并保持腸道菌群的平衡是相關(guān)疾病防治的可行方向之一，腸道菌群失調(diào)機(jī)制與臨床疾病的關(guān)系則有待進(jìn)一步深入研究。