中藥油膏影響肛周膿腫術(shù)后關(guān)鍵生長(zhǎng)因子表達(dá)的研究進(jìn)展

李志紅，梁瑞文

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州）

0 引言

肛周膿腫（perianal abscess）是由肛直腸周圍軟組織或筋膜間隙內(nèi)發(fā)生的急性化膿性感染并進(jìn)一步形成的膿腫[1]。臨床表現(xiàn)為肛周疼痛、腫脹明顯、皮膚潮紅、壓痛等。肛周膿腫在中醫(yī)上稱為“肛癰、懸癰、臟毒”，最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》中 “癰疽發(fā)于尻，名曰銳疽，其狀赤堅(jiān)大，急治之，不治則三十日死矣”的記載[2]。肛周膿腫的治療原則仍以外科手術(shù)為主，但無(wú)論選擇任何一種外科手術(shù)，因肛周膿腫特殊的生理位置，術(shù)后開(kāi)放型創(chuàng)面顯著影響患者的生活質(zhì)量。近年不少研究學(xué)者通過(guò)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)探索中醫(yī)外治法治療肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面，取得良好進(jìn)展，并提出中藥油膏外治肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面可能通過(guò)影響關(guān)鍵生長(zhǎng)因子的表達(dá)，提高臨床療效。

1 肛周膿腫的病因病機(jī)

1.1 肛周膿腫發(fā)生的病因病機(jī)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為肛周膿腫由濕熱下注肛門(mén)而形成。福建地處東南沿海，地處亞熱帶，氣候多濕多熱，加之當(dāng)?shù)鼐用衿剿叵彩撤矢屎衲伌季浦罚瑩p傷脾胃，脾胃虛弱，致痰濕、濕熱內(nèi)生，濕性多纏綿，黏著于大腸，日久熱盛，下注魄門(mén)，阻遏血脈，瘀血凝結(jié)，久之熱盛肉腐，釀液成癰成膿?！动兛菩牡眉吩疲骸按颂幧b而發(fā)，每因酒色中傷，濕濁不化，氣不流行者多”。

麻學(xué)英[3]等通過(guò)搜集相關(guān)古籍及現(xiàn)代醫(yī)家論著，追溯肛周膿腫的病因病機(jī)如下：①一因飲食不節(jié)，常因嗜食肥甘厚膩醇酒之品，損傷脾胃，脾胃虛弱，久之釀生濕熱，下注魄門(mén)。《外科正宗》云：“夫臟毒者，醇酒厚味，勤勞辛苦，蘊(yùn)毒流注肛門(mén)結(jié)成腫塊”。②二因感受外邪，入里化熱，壅滯氣血，腐肉成膿?！鹅`樞·癰疽》中記載：“熱邪客于經(jīng)絡(luò)之中則血泣，血泣則不通，不通則衛(wèi)氣歸宿之，不得反復(fù)，故癰腫。寒氣化為熱，熱勝則肉腐，肉腐則為膿”。③三因負(fù)重奔走，勞碌不停?！动兛菩牡眉吩疲回?fù)重奔走，勞碌不?！瓭駸狃龆鞠伦ⅰ薄＂芩囊蛱搫诰盟?、三陰虧損，痰火結(jié)腫于肛門(mén)。《外科正宗》云：“又有虛勞久嗽，痰火結(jié)腫肛門(mén)如粟者，破必成癰膿”。又云：“夫懸癰者，乃三陰虧損，濕熱結(jié)聚而成”。根據(jù)以上研究說(shuō)明肛周膿腫形成的病因各異，但無(wú)論虛實(shí)最終皆向濕熱之證轉(zhuǎn)化。

1.2 肛周膿腫術(shù)后的病因病機(jī)

濕熱下注型肛周膿腫的發(fā)生需要一個(gè)形成過(guò)程，外界及自身各種因素逐漸累積引發(fā)局部及全身病理發(fā)生。故肛周膿腫術(shù)后的患者仍存在術(shù)前的證型及病因病機(jī)，并不因肛門(mén)局部病灶切除而隨之消失。術(shù)后患者仍可見(jiàn)舌紅苔黃膩脈滑數(shù)，肛門(mén)局部創(chuàng)面可見(jiàn)創(chuàng)緣水腫、滲液量多、分泌物質(zhì)粘稠、色黃或白等具有濕熱下注證的證候特征。因患者術(shù)后受金刃刺激，術(shù)后肛門(mén)筋脈血絡(luò)損傷，氣血運(yùn)行不暢，血瘀氣結(jié)，有“瘀滯”之征，氣血瘀阻，邪氣無(wú)法外達(dá)，因此肛周膿腫術(shù)后仍是邪氣不盡，膿腐留存，術(shù)后病因病機(jī)仍為“濕、熱、瘀”。

2 生長(zhǎng)因子參與調(diào)控創(chuàng)面愈合

肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面愈合可分為炎癥期、肉芽期、上皮化期、重塑期四個(gè)過(guò)程。各個(gè)階段均有細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)、各種細(xì)胞參與修復(fù)過(guò)程。近年來(lái)，不少研究證實(shí)，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中生長(zhǎng)因子在炎性細(xì)胞趨化、創(chuàng)傷細(xì)胞有絲分裂、細(xì)胞基質(zhì)合成及血管新生發(fā)揮著重要作用[4]。因肛門(mén)特殊的解剖位置，術(shù)后創(chuàng)面無(wú)法縫合，導(dǎo)致術(shù)后開(kāi)放型創(chuàng)面愈合困難，故如何有效治愈肛門(mén)術(shù)后創(chuàng)面是目前肛門(mén)疾病術(shù)后治療的關(guān)鍵。相關(guān)研究證實(shí)生長(zhǎng)因子在創(chuàng)面恢復(fù)過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控創(chuàng)面修復(fù)和促愈的作用[5,6]。影響創(chuàng)面愈合的生長(zhǎng)因子眾多，如血小板衍生因子（PDGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFs）、成纖維生長(zhǎng)因子(FGFs)等，然而堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中誘導(dǎo)并促進(jìn)血管新生作用較強(qiáng)的主要調(diào)節(jié)因子。

2.1 bFGF 參與調(diào)控創(chuàng)面修復(fù)

bFGF 作為一種堿性多肽，由內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞因創(chuàng)傷等各種因素刺激分泌而成，能與細(xì)胞膜表面的特異性配體結(jié)合，從而激活蛋白酶，通過(guò)不同的信號(hào)通路，參與血管生成、細(xì)胞的增殖等過(guò)程，從而實(shí)現(xiàn)促進(jìn)創(chuàng)面愈合的意義[7]。Nakamichi[8]等研究證明了bFGF治療的傷口中血管生成的纖維細(xì)胞積累發(fā)生了特定變化。黃洋[9]等通過(guò)觀察解毒生肌湯超聲霧化熏洗聯(lián)合復(fù)方地龍膠囊對(duì)III-IV 度環(huán)狀混合痔吻合器痔上粘膜環(huán)切術(shù)(PPH) 術(shù)后新生血管形成的影響。結(jié)果：觀察組術(shù)后3d、7d、14d 的bFGF 水平和創(chuàng)面毛細(xì)血管含量均顯著升高(差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05)。Yanbo Di[10]等研究利拉魯肽促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）血管生成的機(jī)制。結(jié)果：利拉魯肽在10 和100nmol/L時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂生成能力顯著提高。因此，bFGF 可能通過(guò)促進(jìn)血管新生，改善創(chuàng)面供氧、供血，從而促進(jìn)創(chuàng)面組織的生長(zhǎng)和修復(fù)。

2.2 VEGF 參與調(diào)控創(chuàng)面修復(fù)

VEGF 作為一種糖蛋白，屬血小板源性生長(zhǎng)因子家族，由中性粒細(xì)胞及血小板分泌而成，當(dāng)機(jī)體創(chuàng)傷時(shí)則被大量釋放，刺激細(xì)胞的有絲分裂、增殖，以促進(jìn)新生血管的生成；能夠增加血管的通透性，使血管血漿蛋白等內(nèi)成分大分子向外滲漏至細(xì)胞外基質(zhì)中，致細(xì)胞外基質(zhì)成分改變，為新生血管內(nèi)皮的形成和遷移奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。進(jìn)而誘導(dǎo)新生血管的生成，為創(chuàng)面提供營(yíng)養(yǎng)。曾進(jìn)[11]等對(duì)促愈湯對(duì)環(huán)狀混合痔術(shù)后新生血管、創(chuàng)面愈合的影響的臨床研究觀察，結(jié)果：觀察組創(chuàng)面疼痛、創(chuàng)面出血、創(chuàng)面滲液評(píng)分顯著高于對(duì)照組(差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01)，觀察組血清VEGF 顯著高于對(duì)照組(差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01)。Xi 等[12]通過(guò)對(duì)缺血性損傷后VEGF 處理對(duì)發(fā)育中的大腦血管生成反應(yīng)的影響。結(jié)果：經(jīng)VEGF 治療的動(dòng)物在尾狀核的梗塞周圍區(qū)域中總血管體積顯著增多及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的趨勢(shì)顯著增強(qiáng)（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05）。高靜[13]等通過(guò)對(duì)體外培養(yǎng)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞HMEC-1，以低表達(dá)VEGF 處理細(xì)胞探查VEGF、SDF-1 基因是否影響HMEC-1 的增殖和遷移的研究觀察。結(jié)果：VEGF 基因表達(dá)的蛋白水平下降能明顯抑制HMEC-1 的增殖和遷移（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05）。上述實(shí)驗(yàn)說(shuō)明VEGF 可能通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞新生，誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞的增殖、遷移，從而促進(jìn)創(chuàng)面組織新生血管化，加強(qiáng)創(chuàng)面抗炎能力，促進(jìn)創(chuàng)面有效修復(fù)。

肛周膿腫因濕熱下注所致，其術(shù)后病因病機(jī)仍具有“濕、熱、瘀”的特點(diǎn)。因肛門(mén)特殊的生理位置，術(shù)后創(chuàng)面呈開(kāi)放型，創(chuàng)面修復(fù)能力比其它部位低，容易引發(fā)創(chuàng)緣水腫、創(chuàng)面疼痛、創(chuàng)面分泌物量多等并發(fā)癥。創(chuàng)面愈合過(guò)程中，生長(zhǎng)因子bFGF 與VEGF 被不少研究證實(shí)是影響創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵因子之一，具有促血管新生、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等增殖、遷移，起到抗炎、止血、改善創(chuàng)面微循環(huán)等作用，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療肛腸疾病可分為中醫(yī)內(nèi)治、中醫(yī)外治、針灸治療。中藥油膏作為中醫(yī)傳統(tǒng)劑型之一，被應(yīng)用于治療肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面，歷史悠久，療效顯著?，F(xiàn)代不少研究亦力證其可能通過(guò)促進(jìn)生長(zhǎng)因子的表達(dá)從而有效保護(hù)術(shù)后創(chuàng)面，減少術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)創(chuàng)面愈合?！夺t(yī)學(xué)流源》曾記載：“外科之法，最重外治，而良工不廢外治”。

3 中藥油膏治療肛周膿腫的認(rèn)識(shí)

中藥油膏是將中藥與油類煎熬或搗攪成膏，作用于病變部位，達(dá)到療效目的的制劑，是現(xiàn)代臨床應(yīng)用最廣泛的外治劑型之一。在古代稱“膏藥”、“藥膏”、“油膏”。常用的油膏劑有祛腐生肌膏、生肌玉紅膏等，因油膏載方不同，從而發(fā)揮不同療效。油膏具有涂展均勻、潤(rùn)滑、細(xì)膩、柔軟的特點(diǎn)，能與創(chuàng)面形成良好的平衡的濕潤(rùn)的屏障，為中藥成分能較快較多地滲透到創(chuàng)面組織中提供優(yōu)越的滲透環(huán)境，從而減少創(chuàng)面摩擦，促進(jìn)創(chuàng)面有效愈合。

3.1 中藥油膏與油劑、水劑紗條比較

臨床常用的油紗有凡士林紗條、紅油紗條等，油劑凝滯密封，膏劑透氣濕潤(rùn)，較貼切于術(shù)后創(chuàng)面生長(zhǎng)的環(huán)境。秦國(guó)華等[14]通過(guò)濕潤(rùn)燒傷膏紗條與凡士林紗條在肛周膿腫術(shù)后應(yīng)用的臨床研究觀察。結(jié)果：治療組術(shù)后疼痛率顯著低于對(duì)照組，（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05）。治療組創(chuàng)面愈合時(shí)間比對(duì)照組縮短，（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01）。水紗包括甲硝唑紗條、雷弗努爾紗條等，水劑較稀，易變干，油膏稠厚濕潤(rùn)，不易變干，療效持久。梁瑞文等[15]通過(guò)對(duì)消炎生肌膏與雷弗努爾治療低位肛周膿腫術(shù)后的研究觀察，結(jié)果：治療組用藥后第3、5、7 天在創(chuàng)面疼痛、創(chuàng)緣水腫，創(chuàng)面滲液積分方面的療效評(píng)估顯著優(yōu)于對(duì)照組（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05）。說(shuō)明中藥油膏治療肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面療效比油劑、水劑紗條療效較為顯著。

3.2 中藥油膏促進(jìn)肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面愈合

肛門(mén)周圍皮膚內(nèi)有豐富的神經(jīng)末梢和痛覺(jué)感受器，肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面損傷引起炎性介質(zhì)的釋放，排便，換藥摩擦均直接刺激肛周神經(jīng)末梢及痛覺(jué)感受器，易引發(fā)創(chuàng)面疼痛、分泌物量多等并發(fā)癥。中藥油膏是在配方中藥藥物磨粉過(guò)篩后添加了油類賦形劑，如麻油、茶油、松脂等。由于肛門(mén)皮膚皺褶凹陷、折縫密布，而油膏細(xì)膩，潤(rùn)滑，能均勻地涂抹于肛門(mén)創(chuàng)面上，使藥膏充分發(fā)揮祛腐生肌、消腫止痛、收濕斂瘡等療效。且油膏能與創(chuàng)面組織表面形成濕潤(rùn)平衡的保護(hù)屏障，能有效避免肛門(mén)創(chuàng)面裸露的神經(jīng)末梢受到刺激，減輕換藥摩擦、排便刺激導(dǎo)致的疼痛。目前臨床常用的不少中藥油膏的賦形基質(zhì)大多為植物油，植物油含有大量不飽和脂肪酸，不飽和脂肪酸[16]是構(gòu)成細(xì)胞膜、線粒體的基礎(chǔ)成分之一，參與人體的新陳代謝，組織創(chuàng)面修復(fù)。創(chuàng)面在炎性期會(huì)分泌大量氧自由基，損害組織，而還原基作為不飽和脂肪酸中的組成成分能中和氧自由基，減少創(chuàng)面進(jìn)一步受損。《外科精義》記載：“若潰膿之后，則貼溫肌生肉膏藥，可逐臭腐，排惡汁，取死肌，生良肉，全藉膏劑之力也?！敝兴幱透嗤ㄟ^(guò)發(fā)揮其清熱解毒、化膿祛腐、消腫生肌、收濕斂瘡、活血止痛等功效，抗炎、抑菌、消除潰瘍等現(xiàn)代藥理作用，使“腐去肌生”，“肌生腐盡”。

3.3 中藥油膏對(duì)創(chuàng)面生長(zhǎng)因子表達(dá)水平的影響

諸多學(xué)者通過(guò)臨床驗(yàn)證中藥油膏的顯著療效來(lái)探查其與創(chuàng)面生長(zhǎng)因子之間的聯(lián)系。唐乾利等[17]對(duì)濕潤(rùn)燒傷膏（MEBO）調(diào)節(jié)大鼠創(chuàng)傷創(chuàng)面肉芽組織的VEGF、 bEGF表達(dá)變化的研究觀察。結(jié)果：MEB0 組VEGF 蛋白、bFGF蛋白表達(dá)均高于貝復(fù)濟(jì)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)。葛巍等[18]對(duì)加味平胬膏治療肛瘺術(shù)后創(chuàng)面與愈合因子之間的聯(lián)系的研究觀察。結(jié)果:觀察組在創(chuàng)面滲液、創(chuàng)面疼痛和創(chuàng)緣腫脹的療效，創(chuàng)面愈合率及愈合時(shí)間顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)；觀察組術(shù)后第14d 的肉芽組織EGF、bFGF 表達(dá)均顯著高于照組(P＜0.05)。說(shuō)明在不少實(shí)驗(yàn)研究中，中藥油膏外治被力證是治療肛門(mén)術(shù)后創(chuàng)面通過(guò)促進(jìn)關(guān)鍵生長(zhǎng)因子的表達(dá)從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合的有效療法之一。

4 總結(jié)

中藥油膏應(yīng)用于治療肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面，可能通過(guò)促進(jìn)關(guān)鍵生長(zhǎng)因子的表達(dá)變化，從而促進(jìn)創(chuàng)面有效愈合。其促愈機(jī)制有待今后進(jìn)一步的探討。然而中藥油膏存在藥物組成復(fù)雜，制作工藝流程繁雜瑣碎，不易保存，易于染色，部分油膏刺激皮膚，易于過(guò)敏等不足之處，且其辨證論治和療效評(píng)定主觀性強(qiáng)，缺乏規(guī)范化的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這使得中醫(yī)油膏外治的發(fā)展道路受阻。然而只要我們?cè)谥嗅t(yī)理論思想及古人經(jīng)驗(yàn)的指導(dǎo)下利用現(xiàn)代科技進(jìn)行系統(tǒng)化研究，規(guī)范研究報(bào)道，推廣臨床實(shí)踐，闡明促愈機(jī)制，提高制備工藝、簡(jiǎn)化工藝流程，加大質(zhì)控力度，那么我們相信中藥油膏將具有更大發(fā)展空間。