中西醫(yī)改善肺癌化療后免疫功能低下的研究進(jìn)展

劉向余，王淑美*，胡陵靜

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，重慶；2.重慶市中醫(yī)院，重慶）

0 引言

肺癌是起源于支氣管粘膜或肺泡細(xì)胞的惡性腫瘤，其病因可能與長(zhǎng)期吸煙、礦石粉末、化學(xué)物質(zhì)、呼吸道慢性炎癥等刺激因素有關(guān)。化療是治療肺癌的主要方式，其原理是利用化學(xué)藥物殺滅癌細(xì)胞，然而化療帶來(lái)的毒副作用會(huì)破壞患者的免疫系統(tǒng)。因此，如何改善肺癌化療后患者的免疫功能，延長(zhǎng)患者的生存期，現(xiàn)已成為肺癌診治的熱點(diǎn)問(wèn)題。

1 西醫(yī)改善肺癌化療后免疫功能低下的研究現(xiàn)狀

1.1 肺癌化療后免疫功能低下的機(jī)制

免疫功能在機(jī)體防治惡性腫瘤的過(guò)程中有著重要作用，其中細(xì)胞免疫功能更是尤為重要。細(xì)胞免疫主要由T 淋巴細(xì)胞完成，保持T 淋巴細(xì)胞各亞群的平衡狀態(tài)是完成細(xì)胞免疫的重要環(huán)節(jié)。T 淋巴細(xì)胞亞群可通過(guò)細(xì)胞因子的分泌使巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞活化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤的免疫應(yīng)答功效。有大量研究證明，化療藥物會(huì)對(duì)肺癌患者的免疫微環(huán)境造成干擾，使T 淋巴細(xì)胞各亞群失去平衡，造成機(jī)體不能正常的免疫應(yīng)答。綜上所述，化療會(huì)造成肺癌患者免疫功能低下[4]。

1.2 主要治療藥物

1.2.1 胸腺肽類(lèi)藥物

現(xiàn)代藥理研究表明，胸腺肽類(lèi)藥物能有效改善肺癌化療后患者的免疫功能，降低不良反應(yīng)的發(fā)生[5]。張山燕等[6]認(rèn)為胸腺肽類(lèi)藥物是一種雙向調(diào)節(jié)免疫劑，能夠促使T 細(xì)胞和特異性受體結(jié)合，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。在研究中，他們運(yùn)用胸腺五肽改善肺腺癌化療后患者的免疫功能，治療后觀察組CD4+水平較治療前明顯升高，CD8+水平顯著降低，且明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。孔薇薇等[7]觀察到胸腺五肽能誘導(dǎo)和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞各亞群分化、增殖、成熟，將其運(yùn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌化療后患者，可顯著提高機(jī)體細(xì)胞的免疫應(yīng)答，增加免疫力。陳妙?lèi)?ài)[8]在臨床中用胸腺五肽配合化療改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫力，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+及NK 細(xì)胞水平均高于對(duì)照組(P＜0.05)。盧進(jìn)昌等[9]將晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用順鉑聯(lián)合吉西他濱化療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用胸腺發(fā)現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后研究組患者的CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組(P＜0.05)。

1.2.2 抑氨肽酶B 類(lèi)藥物

抑氨肽酶B 類(lèi)藥物可加速T 淋巴細(xì)胞DNA 的合成，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的分化、增殖，增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞的免疫功能。該類(lèi)藥物以烏苯美司為代表。麻青等[10]在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用烏苯美司口服治療非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+、自然NK 細(xì)胞水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。母丹等[11]認(rèn)為烏苯美司可直接抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與增殖，提高淋巴細(xì)胞的功能，將其用于晚期肺癌化療后免疫功能低下患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 細(xì)胞比例均明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。雷培森等[12]在研究中運(yùn)用烏苯美司聯(lián)合放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組治療后外周血中T 細(xì)胞亞群 (CD3+、CD4+) 和NK 細(xì)胞所占比例及CD4+/CD8+ 的比值均高于對(duì)照組(P＜0.05)。楊春霞等[13]將烏苯美司用于治療惡性腫瘤化療患者，治療后, 觀察組CD3+、CD4+、CD4/CD8+ 水平顯著高于對(duì)照組 (P＜0.05) , 觀察組CD8+水平顯著低于對(duì)照組 (P＜0.05)。

1.2.3 免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)

免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是富含精氨酸、谷氨酰胺及ω-3 脂肪酸的營(yíng)養(yǎng)制劑，可大大減輕腫瘤患者炎性反應(yīng)，改善腫瘤化療患者的免疫功能[14]。張改英等[15]將41 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，對(duì)照組予以TP 方案化療，治療組在TP 化療方案基礎(chǔ)上加用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑（TPE-T），治療后治療組CD3+、CD4+T 細(xì)胞表達(dá)率與CD4+/CD8+比值均高于對(duì)照組(P＜0.05)。研究證明，肺癌患者化療期間給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑有利于患者免疫功能的改善與重建。

1.2.4 腸外營(yíng)養(yǎng)

腸外營(yíng)養(yǎng)是指從靜脈供給營(yíng)養(yǎng)素作為患者的營(yíng)養(yǎng)支持。大量臨床實(shí)踐證明，合理的腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)中晚期肺癌化療后患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能、生活質(zhì)量有較大的治療價(jià)值[16]。劉靜等[16]用腸外營(yíng)養(yǎng)劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌化療患者，觀察組化療后的免疫指標(biāo) (Ig M、Ig G、Ig A、CD4+、CD4+/CD8+)數(shù)值高于對(duì)照組(P＜0.05)。該實(shí)驗(yàn)證明，腸外營(yíng)養(yǎng)劑在改善肺癌化療患者的免疫功能上有一定的使用價(jià)值。

1.2.5 PD-1/PD-L1 拮抗劑

近幾年，PD-1/PD-L1 拮抗劑成為腫瘤治療領(lǐng)域的一種新興療法。PD-1 是一種重要的免疫抑制分子，PD-L1 是PD-1 的配體，PD-1 與PD-L1 結(jié)合阻礙T 細(xì)胞的增殖與擴(kuò)散，抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答。從而介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸,腫瘤細(xì)胞脫離控制而迅速增長(zhǎng)。而PD-1/PD-L1 拮抗劑可以阻斷PD-1 與PD-L1 的結(jié)合,使T 細(xì)胞恢復(fù)活性,從而恢復(fù)免疫應(yīng)答[17]。

2 中醫(yī)改善肺癌化療后免疫功能低下的研究現(xiàn)狀

2.1 病因病機(jī)

化療是肺癌的西醫(yī)臨床治療方法，針對(duì)肺癌化療后免疫功能低下，祖國(guó)醫(yī)學(xué)并無(wú)記載?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家多認(rèn)為中晚期肺癌為本虛標(biāo)實(shí)之證，而化療藥物乃攻伐之物，藥性峻猛，屬中醫(yī)“毒藥”范疇，極易耗傷人體正氣，正氣內(nèi)虛，外來(lái)之邪可直接進(jìn)入機(jī)體，導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失常，痰液輸布失司，氣血運(yùn)行受阻，臟腑失去濡養(yǎng)，加劇正氣內(nèi)虛之證[18]。故肺癌化療后免疫功能低下屬正氣內(nèi)虛之證，正氣內(nèi)虛是肺癌化療后免疫功能低下的主要病因病機(jī)。

2.2 治療方法

2.2.1 內(nèi)治法

近年來(lái)，越來(lái)越多學(xué)者運(yùn)用中醫(yī)中藥來(lái)改善肺癌化療后免疫功能低下。黃柳柳等[19]將益肺健脾類(lèi)中藥用于治療晚期肺癌化療后免疫功能低下患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然NK 細(xì)胞的表達(dá)水平均高于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)果證明益肺健脾類(lèi)中藥能有效改善晚期肺癌化療后免疫功能低下。洪曉華等[20]將補(bǔ)肺消積飲用于治療中晚期非小細(xì)胞肺癌化療后免疫功能低下的患者，治療后治療組中的IgM 提高要明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)果證明，補(bǔ)肺消積飲能大幅度改善中晚期肺癌化療后免疫功能低下。

曾崎岡等[21]主張肺癌病因“腎虛寒濕”所致，脾腎同源，一為先天之本，一為后天之本，故宜用補(bǔ)益脾腎法改善肺癌化療后免疫功能低下。在研究中將補(bǔ)腎培元膠囊運(yùn)用改善肺癌化療后患者免疫功能低下，結(jié)果證明治療后治療組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM 水平均高于對(duì)照組(P＜0.05)。江奮霞等[22]用貞芪扶正膠囊改善晚期非小細(xì)胞肺癌化療患者的免疫功能，對(duì)照組采取常規(guī)化療方案，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貞芪扶正膠囊口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 活性均高于對(duì)照組(P＜0.05)，說(shuō)明貞芪扶正膠囊對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能具有保護(hù)作用。

李正國(guó)等[23]將康萊特注射液用以改善晚期肺癌化療后免疫功能低下?？等R特注射液是從中藥薏苡仁中提取，具有調(diào)節(jié)免疫力的功效。在研究中，對(duì)照組采用吉西他濱+順鉑的化療方案，觀察在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用康萊特注射液。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較化療前降低(P＜0.05),化療后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組 (P＜0.05)。結(jié)果證明康萊特注射液能改善晚期肺癌化療后免疫功能低下。

2.2.2 非藥物療法

中醫(yī)非藥物療法改善肺癌化療后免疫功能低下也逐漸受到人們的重視與認(rèn)可。李東華等[24]對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌化療后患者選取氣海、足三里兩穴，運(yùn)用溫針灸治療，治療后觀察組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+ 水平均高于對(duì)照組,CD8+ 水平低于對(duì)照組(P＜0.05), 另外觀察組惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)果證明，溫針灸能有有效改善中晚期肺癌化療后免疫功能低下。周明麗等[25]選取足三里、命門(mén)、關(guān)元、腎俞及內(nèi)關(guān)穴位進(jìn)行穴位貼敷來(lái)改善肺癌化療后免疫功能低下，結(jié)果證明，治療后,觀察組CD4+、CD4+/CD8+比值和NK細(xì)胞水平較治療前明顯升高,且明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。蔣梅等[26]將肺癌患者隨機(jī)分成2 組，對(duì)照組為非小細(xì)胞肺癌含鉑雙藥化療，實(shí)驗(yàn)組在化療基礎(chǔ)上, 配合血海、屋翳、足三里、關(guān)元穴位照射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者NK 細(xì)胞較對(duì)照組明顯升高 (P＜0.05)。

2.2.3 情志療法

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為情志與惡性腫瘤的發(fā)病密切相關(guān)，調(diào)護(hù)情志在惡性腫瘤的治療中起著不可或缺的作用。吳黎等[27]在研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)肺癌化療后心理焦慮和恐懼患者應(yīng)用心理護(hù)理患者緩解焦慮抑郁狀態(tài)后，觀察組患者IgA、IgG、IgM 檢測(cè)指標(biāo)均高于對(duì)照組(P＜0.05)。

3 中西醫(yī)結(jié)合改善肺癌化療后免疫功能低下的研究進(jìn)展

中西醫(yī)結(jié)合改善肺癌化療后免疫功能低下的研究也開(kāi)始受到人們的關(guān)注。李國(guó)鋒[28]在研究中予以沙參麥冬湯聯(lián)合紫杉醇+順鉑（TP）方案治療肺癌患者，對(duì)照組行TP 化療方案,觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合加減沙參麥冬湯治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后,觀察組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+及NK 活性均高于對(duì)照組(P＜0.05)。研究證明，予以肺癌化療患者加減沙參麥冬湯聯(lián)合紫杉醇+順鉑(TP)方案,有利于提升患者免疫功能,改善患者生存質(zhì)量。何思敏等[3]觀察到晚期非小細(xì)胞肺癌患者辨證以肺腎陰虛較多見(jiàn)，臨床運(yùn)用百合固金湯聯(lián)合多西他賽+順鉑（TP）方案治療晚期肺癌患者，對(duì)照組常規(guī)采用順鉑聯(lián)合多西他賽化療方案，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予百合固金湯，治療后患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+指標(biāo)與治療前比較明顯提高，CD8+指標(biāo)與治療前比較明顯下降(P＜0.05)。結(jié)果證明，百合固金湯聯(lián)合TP 化療方案可提高晚期肺腎陰虛型肺癌患者臨床療效及免疫功能。

4 小結(jié)及展望

對(duì)肺癌化療后患者來(lái)說(shuō)，改善免疫功能至關(guān)重要。西醫(yī)學(xué)對(duì)改善肺癌化療后免疫功能低下的研究頗多，其療效也已經(jīng)得到肯定，但西藥具有一定的肝毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性等，影響患者的生存質(zhì)量。而中醫(yī)在改善肺癌化療后免疫功能低下上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，以正氣內(nèi)虛為基本病機(jī)，通過(guò)辨證論治采用補(bǔ)虛法增強(qiáng)患者正氣，提高患者免疫力。中西醫(yī)結(jié)合改善肺癌化療后免疫功能低下既能一定程度上汲取西藥起效快、作用強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，又能利用中藥藥效持續(xù)、整體論治的優(yōu)點(diǎn)。而如何減輕西藥的副作用及中藥如何起作用仍需進(jìn)一步研究，方可使中西醫(yī)結(jié)合改善肺癌化療后免疫功能低下在臨床上得到推廣。