慢加急性肝衰竭預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物研究進(jìn)展

羅啟琴，楊春

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科，重慶）

0 引言

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上由多種因素引起的急性肝臟損害[1]，病情多進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，是導(dǎo)致肝臟疾病患者死亡的主要因素之一[1,2]。我國(guó)肝病人群較多，快速而準(zhǔn)確的評(píng)估患者病情、預(yù)測(cè)預(yù)后有助于臨床醫(yī)生及時(shí)調(diào)整治療方案[3]。50 余年前學(xué)者child 與Turcotte 提出child-Turcotte 評(píng)分模型，后由學(xué)者Push 調(diào)整為child-Turcotte-Push 評(píng)分，即CTP 評(píng)分，隨著研究進(jìn)展，逐漸提出MELD 評(píng)分、MELD-Na 評(píng)分、SOFA 評(píng)分、CLIF-CACLF 評(píng)分等，均能在一定程度上評(píng)估肝衰竭預(yù)后，但臨床使用過(guò)程中仍發(fā)現(xiàn)存在不足之處。近年來(lái)，隨著研究的深入，一些反映肝衰竭預(yù)后的新指標(biāo)及與預(yù)后密切相關(guān)的并發(fā)癥不斷被發(fā)現(xiàn)，對(duì)完善現(xiàn)有的評(píng)價(jià)系統(tǒng)有著重要的意義?，F(xiàn)將可能作為肝衰竭預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)展綜述如下。

1 與慢加急性肝衰竭預(yù)后相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

1.1 臨床常用生物標(biāo)志物

目前臨床普遍認(rèn)為凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、總膽紅素（TBil）與慢加急性肝衰竭預(yù)后密切相關(guān)。除此以外，一些研究認(rèn)為血清甲胎蛋白（AFP）、膽堿酯酶（ChE）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血清鈉（NA+）、白蛋白（Alb）、血氨、乳酸等也與肝衰竭預(yù)后相關(guān)。

一般認(rèn)為PTA 為慢加急性肝衰竭預(yù)后不良因素，既往文獻(xiàn)中對(duì)PTA＜40% 的患者進(jìn)行亞組分析表明，10% ≤PTA＜20% 者病死率較高，而PTA＜10% 則存活率極低。一項(xiàng)回顧性分析[4]表明PTA 為影響肝衰竭預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其Cut-off 值為21%，進(jìn)一步表明PTA＜20%對(duì)肝功能衰竭預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。

肝衰竭時(shí)常常出現(xiàn)血鈉降低，水鈉潴留致稀釋性低鈉血癥以及袢利尿劑的使用是血鈉降低的常見(jiàn)病因，血清鈉臨床中獲取方便，價(jià)格便宜且重復(fù)性較高，近年來(lái)血清鈉對(duì)肝衰竭預(yù)后的影響受到廣泛的關(guān)注。BigginsSW 等人[5]的一項(xiàng)對(duì)753 名等待肝移植的終末期肝病患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血清Na+是肝病患者6 個(gè)月內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，將Na+納入MELD 模型中相較MELD 評(píng)分能更準(zhǔn)確的提供生存預(yù)測(cè)，證實(shí)血清鈉對(duì)患者預(yù)后的重要影響。Pereira 等人[6]通過(guò)對(duì)376 例ACLF 患者研究表明入院時(shí)短暫性低鈉血癥的存活率約為35%，持續(xù)性低鈉血癥（大于7 天）時(shí)存活率約為21%，而無(wú)低鈉血癥患者存活率高達(dá)70%，表明低鈉血癥尤其是持續(xù)性低鈉血癥對(duì)ACLF 臨床意義更大。

AFP、白蛋白、CHE 均可反應(yīng)肝臟的再生能力[7]，部分研究表明AFP 為肝衰竭預(yù)后保護(hù)的因素[7-9]，但AFP 與腫瘤密切相關(guān)，多作為肝臟腫瘤的陽(yáng)性標(biāo)志，故對(duì)腫瘤患者或不能排除腫瘤的患者，AFP 的應(yīng)用可能存在爭(zhēng)議。美國(guó)急性肝衰竭研究小組（Acute Liver Failure Study Group，ALFSG）對(duì)206 名肝衰竭患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)AFP 監(jiān)測(cè)，結(jié)果表明單純高AFP 水平與肝衰竭預(yù)后不成正相關(guān)，但入院3 天內(nèi)AFP 水平明顯升高的患者預(yù)后較好[10]，提示應(yīng)動(dòng)態(tài)關(guān)注AFP 的變化。

ALT 主要存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)中，是肝細(xì)胞受損的敏感標(biāo)志，在急性肝炎時(shí)升高極為顯著，尤其當(dāng)出現(xiàn)膽紅素上升而轉(zhuǎn)氨酶下降（膽堿分離現(xiàn)象）時(shí)預(yù)示著較差的結(jié)局[11][12]。

乳酸水平與全身炎癥反應(yīng)綜合征及多臟器功能衰竭的程度有關(guān)，有研究顯示乳酸鹽水平持續(xù)上升是暴發(fā)性肝衰竭預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)，且將乳酸聯(lián)合MELD 評(píng)分模型優(yōu)于MELD 評(píng)分，提示乳酸在HBV-ALCF 患者中有較好的預(yù)后價(jià)值。

1.2 尚未進(jìn)入臨床的生物標(biāo)志物

1.2.1 炎癥反應(yīng)標(biāo)志物

肝衰竭病理機(jī)制中，肝細(xì)胞大量死亡引發(fā)炎細(xì)胞在肝臟內(nèi)募集及Kupffer 細(xì)胞過(guò)度激活，刺激免疫介導(dǎo)的肝臟病理?yè)p傷，及炎癥激活后引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是肝衰竭致多器官衰竭的主要病理生理機(jī)制。有研究顯示感染與肝衰竭高死亡率相關(guān)。炎癥反應(yīng)標(biāo)志物無(wú)疑對(duì)ACLF 預(yù)后有重要價(jià)值。同時(shí)目前相關(guān)炎癥反應(yīng)標(biāo)志物逐漸被發(fā)現(xiàn)，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR) 、C反應(yīng)蛋白與白蛋白比率（CAR）、胱抑素-C（Cys-C）、白細(xì)胞介素( IL) 等相關(guān)標(biāo)志物。

NLR 作為反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的新指標(biāo)受到越來(lái)越多關(guān)注[13]，對(duì)244 名慢性乙肝患者及60 名對(duì)照組進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示 NLR 在預(yù)測(cè)乙肝相關(guān)肝衰竭中具有較高的診斷價(jià)值，其中NLR=2.81 和NLR=3.96 可作為判斷ACLF 和終末期肝病的參考指標(biāo)[14]。NLR 是一個(gè)簡(jiǎn)便快捷、經(jīng)濟(jì)有效的指標(biāo)，對(duì)肝衰竭病情及預(yù)后有快速判斷價(jià)值。未來(lái)可能需要對(duì)大樣本研究，進(jìn)一步明確 NLR 的作用機(jī)制。

CAR 目前多認(rèn)為與重癥肺炎、膿毒血癥及直腸癌、肝癌等預(yù)后密切相關(guān)，wang 等人[15]對(duì)113 例乙肝相關(guān)性代償性肝硬化（HBV-DeCi）患者進(jìn)行回顧性研究表明，入院時(shí)高CAR 值可以作為HBV-DeCi 患者30 天死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，且CAR 與Child-Pugh 評(píng)分模型和終末期肝?。∕ELD）評(píng)分呈正相關(guān)。CAR作用機(jī)制尚不明確，但其簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)客觀，臨床應(yīng)用方便，未來(lái)可進(jìn)一步研究其對(duì)肝衰竭預(yù)后的價(jià)值。

Cys-C 是評(píng)價(jià)腎臟功能的重要指標(biāo)，其特異度高，敏感性好，且不受生理因素及炎性反應(yīng)的影響，是評(píng)估ACLF 患者發(fā)生急性腎衰竭或死亡較為可靠的指標(biāo)。Wan 等人[16]研究發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平正常的ACLF 患者，其血清Cys C 水平顯著高于CHB 患者和健康對(duì)照，提示Cys-C 的改變?cè)缬诩◆?，更能提示早期腎損傷。Markwardt 等人的研究也證明血清胱抑素C 基線水平可以作為預(yù)測(cè) ACLF 預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)志物[17]。另一研究[18]發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C、總膽紅素是HBV-ACLF 患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其聯(lián)合預(yù)測(cè)指數(shù)可以作為早期預(yù)測(cè)HBV-ACLF 短期死亡率的一項(xiàng)新指標(biāo)，特異度及準(zhǔn)確度均高于CTP 及MELD 評(píng)分。

1.2.2 肝細(xì)胞凋亡及壞死相關(guān)標(biāo)志物

ACLF 發(fā)生的基礎(chǔ)即大量肝細(xì)胞凋亡壞死導(dǎo)致肝細(xì)胞數(shù)量急劇減少?gòu)亩鸶闻K合成及解毒功能下降。判斷肝臟疾病程度金標(biāo)準(zhǔn)為肝臟組織活檢，但其為侵入性操作，且肝衰竭發(fā)生時(shí)凝血功能多存在異常，出血風(fēng)險(xiǎn)較高，故目前研究多為非侵入性的生物標(biāo)記物，如細(xì)胞色素C (cytochrome c，Cyt-c)，微小 RNA( microRNA，miRNA)。

Cyt-c 是線粒體內(nèi)最具代表性的凋亡信號(hào)蛋白之一，對(duì)細(xì)胞能量代謝起重要調(diào)節(jié)作用。肝細(xì)胞壞死、異常凋亡是急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。研究顯示，暴發(fā)性肝炎患者死亡前細(xì)胞色素C 水平均有明顯升高，提示Cyt-c 可能是反映急性肝衰竭的損傷程度和預(yù)后的新的標(biāo)志物[19]。

1.2.3 其他標(biāo)志物

肌鈣蛋白Ⅰ 肌鈣蛋白是一種公認(rèn)的、敏感而特異心肌損傷指標(biāo)，部分研究[20]表明在ACF 死亡患者中肌鈣蛋白Ⅰ水平極高，但不是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示在肝衰竭中肌鈣蛋白Ⅰ可能作為新的應(yīng)激指標(biāo)，但目前仍缺乏較多的李闖研究支持。

凝血因子 肝臟是眾多凝血因子合成的重要臟器，肝衰竭時(shí)大量肝細(xì)胞凋亡壞死，導(dǎo)致促凝血及抗凝血因子合成不足，幾乎所有凝血因子量或活性均有不同程度降低。研究表明重癥肝硬化患者凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平均明顯降低。但凝血因子水平受輸血影響，可能會(huì)影響對(duì)預(yù)后的判斷。

2 臨床并發(fā)癥

肝衰竭病死原因多與并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，常見(jiàn)的并發(fā)癥包括肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征、感染、出血、脾功能亢進(jìn)，以及近年來(lái)逐漸引起人們重視的肌肉減少癥。越來(lái)越多的研究證明ACLF 臨床并發(fā)癥可作為影響預(yù)后的因素，并發(fā)癥越多、出現(xiàn)越早，均提示預(yù)后越差。CLIF-CACLF 評(píng)分已將肝性腦病納入評(píng)分內(nèi)容。但臨床并發(fā)癥的判斷有時(shí)存在主觀因素影響，可能會(huì)影響疾病預(yù)后的評(píng)估，目前仍缺乏進(jìn)一步的研究以及評(píng)分系統(tǒng)完整評(píng)估并發(fā)癥與肝衰竭預(yù)后的關(guān)系。

肝性腦病 HE 是各種急慢性肝衰竭最常見(jiàn)的并發(fā)癥，其病因及發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，ACLF 患者中血氨升高、全身性炎癥、氧化應(yīng)激被認(rèn)為是主要病因[21]。北美終末期肝病研究聯(lián)盟通過(guò)對(duì)1560 名肝硬化患者的臨床資料分析證實(shí)肝性腦病與肝硬化患者死亡具有獨(dú)立相關(guān)性[22]。

肌肉減少癥 Rosenberg 教授在1989 年提出少肌癥的概念，目前發(fā)現(xiàn)其發(fā)生發(fā)展除與年齡相關(guān)外，與腫瘤、糖尿病、尿毒癥、營(yíng)養(yǎng)不良、感染以及器官衰竭 等密切相關(guān)[23]。最新研究顯示，在肝硬化人群中，肌肉減少癥發(fā)生率較其他人群有升高，約為40%～70%[24]。大量研究證實(shí)，肝硬化相關(guān)少肌癥患者預(yù)后均欠佳[25,26]。Montano-loza AJ 等發(fā)現(xiàn)此類病人中位生存期縮短，生存率明顯下降[27]。少肌癥是肝硬化患者中普遍存在的肌肉及營(yíng)養(yǎng)異常，提示在肝移植前和肝移植后預(yù)后不良。肌肉減少癥的發(fā)病機(jī)理是多因素的，并且是由蛋白質(zhì)合成和分解之間的不平衡引起的。在慢性肝病中發(fā)現(xiàn)的營(yíng)養(yǎng)、代謝和生化異常會(huì)改變?nèi)淼鞍踪|(zhì)的體內(nèi)平衡。高氨血癥、自噬增加、蛋白酶體活性、蛋白質(zhì)合成降低和線粒體功能受損在肝硬化的肌肉耗竭中起重要作用。多篇文獻(xiàn)中均表明少肌癥與肝衰竭預(yù)后相關(guān)。但目前國(guó)際上尚無(wú)公認(rèn)的少肌癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，這為肝衰竭的預(yù)后帶來(lái)的不確定因素。

3 總結(jié)

肝衰竭因其較高的死亡率引起臨床工作中的重視，而肝移植是肝衰竭治療有有效方案、但由于種種因素其開(kāi)展受到局限。因此，提高對(duì)疾病預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性十分重要。但由于肝衰竭的誘因、病因、病程、臨床類型、并發(fā)癥、臨床干預(yù)措施等的多樣性及患者個(gè)體化差異、疾病進(jìn)展的迅速，使得大多數(shù)臨床指標(biāo)為橫斷面研究，而動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)較少，這使得其在肝衰竭預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性大打折扣。目前涌現(xiàn)出許多新的標(biāo)志物，但臨床研究較少，且臨床大規(guī)模檢驗(yàn)尚未展開(kāi)，這也使得其缺乏可靠依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)參考值，尚需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床病例來(lái)加以驗(yàn)證。隨著基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的進(jìn)步發(fā)展，對(duì)重型肝炎、肝衰竭的發(fā)病機(jī)制及疾病進(jìn)展的認(rèn)識(shí)不斷深入，未來(lái)有信心尋找到更能確切反映肝衰竭預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物和評(píng)分系統(tǒng)。