DDB2 在腫瘤中的研究進展

藺丹，陳吉

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭）

0 引言

惡性腫瘤嚴(yán)重影響著人類的身心健康，目前其發(fā)病機制和病因尚不十分明確。為降低腫瘤的發(fā)病率、死亡率并改善患者的預(yù)后還有很多問題需要研究探索。近年來已有研究證實，DDB2 在皮膚癌、胃腸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及放化療過程中存在異常表達，但具體功能不一?，F(xiàn)就DDB2 在腫瘤中的相關(guān)研究進展作一綜述。

1 DDB2 概述

DNA 損傷特異性結(jié)合蛋白2(DDB2)又被稱為DDBp48 亞基，是一種定位于哺乳動物細(xì)胞核內(nèi)的48kDa 蛋白，是由核苷酸切除修復(fù)(NER) 基因XPE 編碼的一種多功能蛋白[1,2]屬于DCAF 家族[3]。DDB2 廣泛存在于人體組織中，在肝臟、胸腺、腎臟和睪丸中有較高的表達水平，在腦、肺、皮膚、心臟和肌肉中的表達水平較低[4]。DDB2 由7 個WD40β 螺旋結(jié)構(gòu)域和1 個N-末端結(jié)構(gòu)域組成[5]，WD40 結(jié)構(gòu)域充當(dāng)序列特異性蛋白質(zhì)-DNA 或蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的模塊的作用。

2 DDB2 在腫瘤中的表達及作用

2.1 DDB2 與皮膚癌

紫外線是引起皮膚癌的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)DDB2 在紫外線誘導(dǎo)的DNA 損傷的修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。Itoh 等人[6]發(fā)現(xiàn)，人DDB2 基因突變產(chǎn)生了色素干皮病E 型(XPE)，這是一種疾病，其特征是在紫外線照射下會使皮膚腫瘤的發(fā)生幾率增加；此外，Itoh 的研究還提出DDB2 在皮膚癌中作為腫瘤抑制因子發(fā)揮作用，并至少部分通過抑制紫外線照射后p53 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而起著抑癌作用。Alekseev 等人[7]的研究也表明，DDB2 在針對紫外線誘發(fā)的癌癥中起著重要的保護作用，并提出這種保護很可能是通過促進光損傷的修復(fù)來介導(dǎo)的。在紫外線照射后，p21 和DDB2 導(dǎo)致ROS 大量積累，從而導(dǎo)致衰老。研究發(fā)現(xiàn)[8]，DDB2 的早衰功能在抑制紫外線誘導(dǎo)的皮膚癌中起主要作用，而p21 與DDB2 起協(xié)同抑制作用。惡性黑色素瘤是以高耐藥性為特征的癌癥，藥物誘導(dǎo)的耐藥性是p53 依賴的核苷酸切除修復(fù)基因XPC 和DDB2 的上調(diào)的結(jié)果，后者可以刺激DNA 鏈的修復(fù)[9]。基于這一研究使化療藥誘導(dǎo)表達上調(diào)的DDB2和XPC 基因沉默，可能會為惡性黑色素瘤的治療提供新的思路。

2.2 DDB2 與結(jié)腸癌

結(jié)直腸癌發(fā)病率在全球惡性腫瘤中居第3 位，病死率居第4位，每年約有一百萬新發(fā)病例[10]。Roy 等人[11]首次發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比DDB2 在結(jié)腸癌中的表達下降，在高分期結(jié)腸癌中DDB2表達下調(diào)；在裸鼠中接種HCT116 結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，DDB2 陰性的小鼠腫瘤體積明顯大于DDB2 陽性對照組。結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移涉及一系列復(fù)雜的事件，包括上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。Roy 等人也揭示了DDB2 作為結(jié)腸癌EMT 誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的組成型阻遏物的新作用，發(fā)現(xiàn)DDB2 的耗竭會導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞經(jīng)歷上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化以致其轉(zhuǎn)移潛能的提高，表明DDB2 在抑制結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移中也具有重要作用。與Roy 等人[11]研究結(jié)果不同的是，Yang 等人[12]通過在腸黏膜上皮細(xì)胞從正常腸黏膜→腺瘤→結(jié)直腸癌的動態(tài)序列研究中發(fā)現(xiàn)與正常腸黏膜相比，DDB2 蛋白在結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌中高表達；在結(jié)直腸腸癌組織中，T1-T2 期中的DDB2 表達高于T3-T4 期中DDB2 的表達。此外，DDB2 的高表達與結(jié)腸癌和女性結(jié)直腸癌患者的良好預(yù)后相關(guān)。Wnt/β-catenin 信號通路的失調(diào)驅(qū)動了結(jié)直腸癌的發(fā)展，但目前對該通路的了解仍不完全。RNF43 是Wnt受體Frizzled 和LRP5/6 的E3 泛素連接酶，起減弱Wnt 信號傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)[14]，DDB2 可以激活Wnt 受體調(diào)節(jié)劑Rnf43 的表達，從而負(fù)向調(diào)控Wnt/β-catenin 信號傳導(dǎo)并抑制結(jié)直腸腫瘤的進展。綜上所述，DDB2 的表達與結(jié)直腸癌的發(fā)生，發(fā)展和預(yù)后相關(guān)，并且可能作為結(jié)直腸癌診斷和預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物，但DDB2 在結(jié)腸癌中的具體表達情況還有待于進一步研究。

2.3 DDB2 與胃癌

胃癌在我國的總體發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤的前列。PAQR3 是一種新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子，已有研究證實，PAQR3在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種癌癥中的表達水平下降，在癌癥的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)[15]，DDB2 的過表達可以使PAQR3 蛋白降解和泛素化，從而使PAQR3 功能喪失，促進腫瘤的進展；DDB2 的敲除對胃癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖速率和遷移均有抑制作用，而PAQR3 敲除可消除這些影響，表明DDB2 對胃癌細(xì)胞的影響是由PAQR3 介導(dǎo)的。由此得知，DDB2 可能通過調(diào)控PAQR3 參與胃癌的發(fā)生及發(fā)展。

2.4 DDB2 與乳腺癌

乳腺癌是目前嚴(yán)重危害女性健康的疾病之一。Kattan? 等人[16]首次發(fā)現(xiàn)，DDB2 在乳腺癌中可以作為癌基因發(fā)揮作用，敲低DDB2后乳腺癌細(xì)胞系MCF-7 發(fā)生G1/S 期轉(zhuǎn)化延遲以及S 期停滯。此外，DDB2 在雌激素受體（ER）陽性乳腺癌細(xì)胞系中過表達，但在ER 陰性乳腺癌細(xì)胞系或正常的乳腺上皮細(xì)胞系中低表達。DDB2 除了能在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮作用外，Minig 等人[17]還發(fā)現(xiàn)DDB2 作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可以負(fù)向調(diào)節(jié)SOD2 基因的表達，并可能通過這種調(diào)節(jié)作用來控制乳腺癌細(xì)胞的增殖。體外研究表明，MnSOD的高表達與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移特性有關(guān)[18]。Minig 等人[17]的研究也提出DDB2 可能通過下調(diào)MnSOD 的表達水平來降低乳腺癌細(xì)胞的侵襲性。Ennen 等人[19]發(fā)現(xiàn)，在侵襲性乳腺癌細(xì)胞系中，DDB2 通過衰減轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的活性及降低其靶蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)的表達來降低乳腺癌細(xì)胞的運動性和侵襲性；在活體試驗中，DDB2 過表達組又能阻礙腫瘤在肺部的種植性轉(zhuǎn)移。細(xì)胞粘附能力的改變是發(fā)生EMT 的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)[20]，DDB2的過表達可以降低乳腺癌細(xì)胞的黏附能力，從而減弱腫瘤的侵襲能力。PARPi 在三陰性乳腺癌（TNBC）患者中顯示出有明顯的治療效果，但最終會產(chǎn)生耐藥性，從而無法獲得療效。最新研究發(fā)現(xiàn)[21]，DDB2 的耗竭可以增加TNBC 細(xì)胞對PARPi 的敏感性。

2.5 DDB2 與卵巢癌

卵巢癌是女性生殖器官中最致命的惡性腫瘤，在晚期階段的5年生存率很低。順鉑是使用最廣泛的抗癌藥之一，對包括卵巢癌在內(nèi)的多種腫瘤均顯示活性。然而，逐步產(chǎn)生的耐藥性成為了順鉑治療腫瘤的障礙。Barakat 等人[22]發(fā)現(xiàn)，DDB2 基因高表達組的卵巢癌細(xì)胞系對順鉑更加的敏感，可以增強順鉑對癌細(xì)胞的毒性和促凋亡作用?？沟蛲鲆蜃覤cl-2 的高表達被認(rèn)為是導(dǎo)致與多種順鉑耐藥相關(guān)癌癥的復(fù)發(fā)率增加的因素之一。Zhao 等人[23]的研究進一步發(fā)現(xiàn)，DDB2 可以通過下調(diào)Bcl-2 來增加人卵巢癌細(xì)胞對順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性。此外，Zhao 等人[24]還發(fā)現(xiàn)，DDB2可以增強TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，從而增強卵巢癌細(xì)胞對TGF-β 誘導(dǎo)的生長抑制的反應(yīng)性。許多實體瘤（包括卵巢癌）根源的癌癥干細(xì)胞（CSC）與疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和治療抗性有關(guān)。Han 等人[25]研究發(fā)現(xiàn)，DDB2 的過表達可以通過抑制NF-κB 途徑來抑制卵巢CSC的自我更新特性和致癌性；此外，DDB2 低表達還與卵巢癌患者預(yù)后不良有關(guān)。Cui 等人[26]研究顯示，DDB2 作為轉(zhuǎn)錄阻遏物，可以通過下調(diào)ALDH1A1 的表達來消除卵巢CSC 的特性。

2.6 DDB2 與頭頸鱗癌

頭頸鱗癌(HNSCC)在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，盡管極力提高治療水平，但其預(yù)后仍不理想。Bommi 等人[27]發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，DDB2 蛋白在侵襲性HNSCC 中的表達降低，且DDB2 表達的缺失與存活率降低相吻合。因此，早期檢測DDB2可能提高HNSCC 的存活率。HNSCC 有很高的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，侵襲性HNSCC 的一個顯著特征是腫瘤中存在嚴(yán)重缺氧區(qū)和缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）的激活。Bommi 等人[28]的最新研究顯示，缺氧引起DDB2 表達上調(diào)；DDB2 能通過降低mRNA 的表達來抑制HNSCC 細(xì)胞中的HIF1α。此外，DDB2 對缺氧內(nèi)源性標(biāo)記物的表達有顯著的抑制作用，而這些標(biāo)記物也是HNSCC 的預(yù)后指標(biāo)。

2.7 DDB2 與肺癌

放射療法抵抗力是限制肺癌患者放射療法療效的主要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)[29]，DDB2 可以促進非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞在電離輻射下的存活并抑制細(xì)胞凋亡。異氰硫酸苯乙酯（PEITC）是一種治療肺癌的藥物。Roy 等人[30]發(fā)現(xiàn)，PEITC 可誘導(dǎo)DDB2 的表達，而DDB2 的表達是腫瘤對PEITC 有效反應(yīng)的關(guān)鍵。

此外，DDB2 基因的多態(tài)性也與腫瘤密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，DDB2rs839983 基因多態(tài)性除了與肺癌[31]的病因有關(guān)外還與患胃癌的風(fēng)險性[32]、胃癌患者的預(yù)后及生存期[33]有關(guān)。

2.8 DDB2 與其他腫瘤

DDB2 屬 于Cullin4（CUL4）-DDB1 結(jié) 合 蛋 白 家 族，Chang等人[34]首次發(fā)現(xiàn)，DDB2 可以介導(dǎo)雄激素受體（AR）和CUL4ADDB1 復(fù)合體的接觸，導(dǎo)致AR 泛素化而降解；在AR 陽性組中，DDB2 通過降低雄激素受體水平來抑制前列腺癌細(xì)胞的生長，而在AR 陰性組卻未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。因此，DDB2 可能在AR 受體陽性前列腺癌患者的治療中發(fā)揮一定的作用。DDB2 除了能抑制結(jié)腸癌[11]、乳腺癌[20]等腫瘤發(fā)生EMT 外，最新研究發(fā)現(xiàn)[35]DDB2 還能抑制肝門部膽管癌細(xì)胞發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)移。

3 結(jié)語

綜上所述，DDB2 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及對放化療的敏感性等方面具有重要影響。基于現(xiàn)有研究結(jié)果，可推測出DDB2基因在臨床上具有潛在的腫瘤標(biāo)志物及治療靶點應(yīng)用價值。目前很多對DDB2 的研究還僅局限于細(xì)胞實驗和動物實驗階段，DDB2在不同腫瘤中的表達及作用還需要更多的臨床研究加以證實。