沙庫巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用前景

鄧小偉，蘇立

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶)

0 引言

心力衰竭(heart failure，HF)在全世界都有較高發(fā)病率和死亡率，對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生保健費(fèi)用產(chǎn)生巨大負(fù)擔(dān)[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗 劑 (mineralocorticoid-receptor antagonists，MRA)共同構(gòu)成了慢性心力衰竭藥物治療的基石，聯(lián)合治療可明顯減少心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)、改善慢性心力衰竭患者預(yù)后，但隨著我國人口老齡化，心力衰竭患病率及死亡率呈明顯升高，目前我國心衰患病率居高不下，而心衰患者在應(yīng)用合理、充分的“金三角”藥物治療方案下，慢性心衰患者的長期生存率仍然不超過50%[2]。慢性心衰治療之路任重而道遠(yuǎn)，在此背景下，提出了分析心衰患者的復(fù)發(fā)性非致死性事件以及致死性事件可以作為該疾病的真實(shí)負(fù)擔(dān)和治療效果的更好方法。因此，2015年開始，Mogensen等進(jìn)行ARNI對(duì)比ACEI對(duì)治療心衰患者預(yù)后改善的PARADIGM-HF研究，結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%[3]，且不良反應(yīng)無明顯增加，基于該研究結(jié)果，歐美等心衰指南推薦ARNI用于慢性心衰患者，2018年出版的《中國心力衰竭診斷和治療指南》中也指出對(duì)于能耐受ACEI/ARB患者，推薦以ARNI替換ACEI/ARB用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，以得到更多獲益。ARNI成為當(dāng)下心衰治療的熱點(diǎn)，同時(shí)在越來越多的試驗(yàn)及臨床研究中，發(fā)現(xiàn)ARNI不僅可用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭，包括射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)、高血壓、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)等疾病治療中也展現(xiàn)出更好地前景，本文擬關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 作用機(jī)制

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensinaldosterone system，RAAS)是心衰治療的重要靶點(diǎn)，RAAS系統(tǒng)激活引起心室重構(gòu)是導(dǎo)致心衰發(fā)病的重要病理生理機(jī)制[4]，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可減輕心衰和心肌梗死后患者的心室重構(gòu)并改善心室功能[5]，對(duì)于不能耐受ACEI患者可選擇ARB類藥物替代[6]。隨著ACEI/ARB類藥物在心衰患者治療過程的廣泛獲益也說明了治療策略的正確性。尿鈉肽(Natriuretic peptides，NPs)共三種，分為心房利鈉肽(atrial NP，ANP)、腦型尿鈉肽(brain (or B-type) NP，BNP)及C型尿鈉胎(C-type NP，CNP)[7]，其中ANP與BNP具有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin System，RAS)等作用[8]，心衰發(fā)作期間循環(huán)中利鈉肽水平明顯升高，但相對(duì)于過度激活的腎素-血管緊張素等神經(jīng)激素水平卻仍現(xiàn)不足；腦啡肽酶(Neprilysin，NEP)是降解利鈉肽和其他血管活性肽，比如血管緊張素、緩激肽、內(nèi)皮素和P物質(zhì)的關(guān)鍵酶，而腦啡肽酶抑制劑(inhibition of Neprilysin，NEPI)在提高利鈉肽濃度的同時(shí)，也起到抑制了血管緊張素II的分解的作用，從而導(dǎo)致對(duì)RAS系統(tǒng)的抑制作用被減弱[9,10]。NEPI與ACEI都會(huì)抑制緩激肽的降解，兩者結(jié)合后導(dǎo)致了血管神經(jīng)性水腫的風(fēng)險(xiǎn)大大提高[11]，以此為基礎(chǔ)，諾華公司研發(fā)的沙庫巴曲纈沙坦采用了NEPI與ARB以1：1摩爾比例結(jié)合的鈉鹽復(fù)合物[12]，通過臨床研究表明，這種ARNI既滿足提高利鈉肽水平的作用，比如排鈉利尿、擴(kuò)張血管、預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)等，又避免了增加血管神經(jīng)性水腫的風(fēng)險(xiǎn)[10,11,13]。

2 沙庫巴曲的研究進(jìn)展

2.1 在HFrEF中的應(yīng)用

在2018版中國心力衰竭診療指南中，根據(jù)左室射 血 分 數(shù) (left ventricular ejection fraction，LVEF)，心力衰竭被劃分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF，LVEF＜40%)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF，LVEF：40～49%)及射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF，LVEF≥50%)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其中HFrEF患者發(fā)病率接近50%左右[1]。PARADIGM-HF[3]試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，主要納入研究對(duì)象為年齡≥18歲、紐約心功能II-IV級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤ 40%(后 修 改 為 35%)、血漿BNP水平≥150pg/mL或N末端BNP前體水平≥600pg/mL的8399名患者隨機(jī)分組，之前至少接受4周的依那普利(10mg/d)或同等劑量的ACEI或ARB類藥物治療，同時(shí)接受其他推薦的合理心衰治療，分別接受沙庫巴曲纈沙坦(目標(biāo)劑量200mg，bid)或依那普利(目標(biāo)劑量10mg，bid)治療，觀察終點(diǎn)指標(biāo)為因心衰住院或因心血管病變死亡，隨訪中位數(shù)達(dá)27個(gè)月。結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦組比依那普利組減少了因心衰再住院及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%[hazard ratio(HR)0.80，95% confidence interval(CI) 0.73-0.87，P＜0.001]，其中心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%(HR 0.79，95%CI 0.71-0.89，P＜0.001)，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 20%(HR 0.80，95%CI 0.71-0.89，P＜0.001)。并且沙庫巴曲纈沙坦組的高鉀血癥、腎損害、咳嗽等不良事件發(fā)生率不高于依那普利組，而血管性水腫發(fā)生率兩組無顯著差異，提示沙庫巴曲纈沙坦相比于依那普利更夠進(jìn)一步改善癥狀及預(yù)后而不增加風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 在HFpEF中的應(yīng)用

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭是指利用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖監(jiān)測LVEF≥50%的心力衰竭，大量流行病學(xué)研究表明，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)的患者發(fā)病率較高，甚至可以達(dá)到50%以上[1]，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的下降和較高的住院率，其再入院、殘疾和出院后癥狀的風(fēng)險(xiǎn)堪比射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者[14]。然而相比于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭治療手段的進(jìn)展，HFpEF的治療結(jié)果在過去幾十年沒有明顯改善，我們?nèi)匀蝗狈τ行У闹委煼椒▉碇委熢摷膊15]?；诖吮尘跋?，展開了包括PARAGON-HF在內(nèi)的數(shù)項(xiàng)關(guān)于HFpEF治療的臨床試驗(yàn)。PARAGON-HF[16]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照的多中心的III期臨床試驗(yàn)，共納入43個(gè)國家的4822名HFpEF患者，針對(duì)LVEF≥45%的人群，主要觀察終點(diǎn)為心血管死亡及總心衰住院指標(biāo)，研究對(duì)比沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦在HFpEF患者中療效性和安全性。研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦相比于纈沙坦降低主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)13%(HR=0.87，P=0.059)，兩組的總體差距不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但通過對(duì)亞組人群數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)與纈沙坦組相比，沙庫巴曲纈沙坦組可明顯降低女性HFpEF患者的住院率以達(dá)到改善預(yù)后的效果[17]，并且啟用時(shí)間越早獲益越大，同時(shí)在完成隨訪中堪薩斯城心肌病問卷后發(fā)現(xiàn)，在第8個(gè)月時(shí)，沙庫巴曲纈沙坦組相比于纈沙坦組改善紐約心功能分級(jí)(OR=1.45，P=0.004)。這證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF患者中的獲益，對(duì)心衰患者的臨床治療具有指導(dǎo)意義。

2.3 在肺高血壓中的應(yīng)用

在海平面水平、靜息狀態(tài)下，利用右心導(dǎo)管儀器測得肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25mmHg稱為肺高血壓。左心衰是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓最常見的病因，左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓( Pulmonary hypertension associated with left heart disease，PH-LHD)多發(fā)于HFrEF患者，相比較于肺動(dòng)脈壓力正常的HFrEF患者其預(yù)后更差。數(shù)項(xiàng)動(dòng)物研究結(jié)果提示ARNI對(duì)于肺高壓及右心功能不全有潛在治療效果[18,19]。Adrian等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (randomized controlled trial，RCT)，共納入 21 位肺動(dòng)脈高壓患者，隨機(jī)分為腦啡肽酶抑制劑組和安慰劑對(duì)照組，進(jìn)行為期14天的安全性和有效性評(píng)估，結(jié)果顯示：腦啡肽酶抑制劑組的血漿心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)濃度較對(duì)照組增加了79%，而cGMP水平增加106%，同時(shí)肺血管阻力下降14%，期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，證實(shí)了腦啡肽酶抑制劑可能對(duì)肺動(dòng)脈高壓治療有效。

2.4 在高血壓的應(yīng)用

高血壓是我國最常見的慢性病之一，而高血壓控制不佳往往導(dǎo)致繼發(fā)心腦血管疾病。Dena[21]對(duì)納入613815名參與者的123項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：高血壓患者收縮壓每降低10mmHg可顯著降低重大心血管疾病事件的風(fēng)險(xiǎn)。近期，一項(xiàng)納入6028研究對(duì)象的薈萃分析表明，與ARBs相比，200mg沙庫巴曲纈沙坦使收縮壓和舒張壓降低 4.62 mmHg(95%CI：3.33～5.90，P＜0.001) 和 2.13mmHg(95%CI：1.69～2.57，P＜0.001)，400mg沙庫巴曲纈沙坦可使收縮壓和舒張壓分別降低5.50 mmHg (95%CI：2.94～8.07，P＜0.001)和 2.51 mmHg(95%CI：1.80～3.21，P＜ 0.001)，且與 ARBs或安慰劑相比，沙庫巴曲纈沙坦組的不良反應(yīng)無明顯增加[22]。

Deanna[23]等開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，共納入376例輕中度高血壓患者，將服用奧美沙坦4周后血壓仍控制不佳者按1：1隨機(jī)分入沙庫巴曲纈沙坦組及奧美沙坦組，結(jié)果顯示對(duì)于奧美沙坦反應(yīng)不充分的患者，沙庫巴曲纈沙坦200mg比奧美沙坦20mg顯示出更有效的降壓效果。2017年，Schmieder[29]等對(duì)114例輕中度高血壓中老年患者進(jìn)行為期52周的研究發(fā)現(xiàn)，相比于奧美沙坦，52周后沙庫巴曲纈沙坦組患者左室質(zhì)量明顯降低，已有研究表明，左室肥厚的降低與心血管預(yù)后改善有關(guān)，并可降低心血管疾病相關(guān)發(fā)病率及死亡率[25]。由此，沙庫巴曲纈沙坦在高血壓治療及預(yù)后方面有著良好的前景。

2.5 在慢性腎病的應(yīng)用

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指多種原因引起的腎臟功能和結(jié)構(gòu)障礙的慢性病變。近些年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)我國成年人CKD患病率已高達(dá)10.8%，且患病率呈逐年上升，現(xiàn)已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題之一[26]。2016年，Ayalasomayajula等[27]通過研究輕中重度腎功能不全患者對(duì)沙庫巴曲纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示腎功能不全患者對(duì)沙庫巴曲纈沙坦耐受良好。2019年，Estarellita[28]等進(jìn)行以高血壓糖尿病大鼠為模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，沙庫巴曲纈沙坦組大鼠可維持有效腎血流(10.7vs6.5mL/min；P＜0.05)，同時(shí)腎小球?yàn)V過率 (glomerular filtration rate，GFR)也觀察到同樣的趨勢 (2.1vs1.4mL/min；P=0.1)，并沙庫巴曲纈沙坦組顯示更高的肌酐清除率，提示沙庫巴曲纈沙坦比纈沙坦更能減輕慢性腎缺血損傷及腎小球硬化。2017年，英國HARP-III合作小組開展一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入414名慢性腎病患者，將比較沙庫巴曲纈沙坦和厄貝沙坦服用后GFR、蛋白尿等變化及安全性等信息[29]?？梢娚硯彀颓i沙坦在慢性腎病治療方面亦有研究前景。

3 小結(jié)與展望

沙庫巴曲纈沙坦作為第一種應(yīng)用于臨床的雙重作用機(jī)制的抗心衰治療藥物，是心力衰竭治療方面取得的又一里程碑，其安全性及耐受性已經(jīng)過大量試驗(yàn)研究證實(shí)。在治療心力衰竭方面，相比于ACEI，沙庫巴曲纈沙坦能明顯降低HFrEF患者因心衰再住院及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，明顯改善其預(yù)后，且對(duì)于HFpEF患者，沙庫巴曲纈沙坦依然能夠明顯獲益。在治療肺動(dòng)脈高壓方面，小樣本隨機(jī)實(shí)驗(yàn)表明沙庫巴曲纈沙坦能降低肺動(dòng)脈阻力，可能對(duì)治療肺動(dòng)脈高壓有效。在治療高血壓方面，ARNI的降壓效果相比于傳統(tǒng)的ACEI及ARB也有一定優(yōu)勢，且對(duì)于降低左室肥厚等心血管預(yù)后改善由于奧美沙坦。此外，在治療慢性腎病方面，沙庫巴曲纈沙坦的安全性及耐受性有一定的依據(jù)，對(duì)于治療慢性腎功能不全也展現(xiàn)其臨床前景。

沙庫巴曲纈沙坦但作為一類新藥，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和應(yīng)用可能還不夠，相信隨著更多研究與試驗(yàn)的開展，該藥物更多的機(jī)制能被挖掘出來，為其的臨床應(yīng)用提供更多新的方向和策略，期待沙庫巴曲纈沙坦在更多的臨床應(yīng)用開創(chuàng)一個(gè)更輝煌的未來。