扁平苔蘚中Th22 細(xì)胞相關(guān)因子研究進(jìn)展

王新慧 ，謝輝 ，劉渠 ，苗國(guó)英

（1.河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲；2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 邯鄲）

0 引言

扁平苔蘚（Lichen Planus，LP）是一種發(fā)生于皮膚、毛囊、黏膜和指（趾）甲的常見(jiàn)的病因不明的慢性炎癥性皮膚病，皮損通常為紫紅色多角形瘙癢性扁平丘疹，有特征性組織病理學(xué)變化，在人群中的發(fā)生率估計(jì)為0.14%-0.8%[1]。扁平苔蘚的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚無(wú)定論，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn) IL-22、TNF-α、IL-13 等 Th22 細(xì)胞相關(guān)因子在扁平苔蘚皮損中可能高表達(dá)，并且對(duì)損傷部位炎細(xì)胞的浸潤(rùn)及基底膜帶的破壞有著重要的作用。本文就Th22 細(xì)胞相關(guān)因子在LP 發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Th22 細(xì)胞

Th 細(xì)胞(T helper) 是T 細(xì)胞的一種，其主要表面分子標(biāo)記是CD4，激活后可分泌多種細(xì)胞因子以協(xié)助或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，目前發(fā)現(xiàn)Th 細(xì)胞至少存在4 種亞型，分別為 Th1、Th2、Th17 和 Th22[2]。Th22 是一個(gè)CD4+T 細(xì)胞亞群，其特征是產(chǎn)生明顯的效應(yīng)細(xì)胞因子，即 IL-22，TNF-α 和 IL-13 的獨(dú)特輪廓，而不是 IL-17A[3]。這些效應(yīng)因子在炎癥性疾病及自身免疫性疾病中占重要地位，因此在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、銀屑病、扁平苔蘚等疾病的發(fā)病中都有重要作用。而近年來(lái) Th22 細(xì)胞已成為研究的熱點(diǎn)。

2 Th22 細(xì)胞相關(guān)因子與扁平苔蘚

2.1 IL-22 的結(jié)構(gòu)及作用

白介素（IL）-22 是 IL-10 細(xì)胞因子家族成員，在炎癥過(guò)程中對(duì)組織反應(yīng)的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用，最初于2000 年從用IL-9 刺激的小鼠T 細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，此后在這方面取得了巨大進(jìn)展[4-5]。IL-22 可以由先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的許多不同類(lèi)型的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，盡管最初確定是由CD4 + T 細(xì)胞產(chǎn)生的，但現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到IL-22 是由許多類(lèi)型細(xì)胞產(chǎn)生的，包括γδT 細(xì)胞，NK 細(xì)胞，iNKT 細(xì)胞，LTi 細(xì)胞和 ILC3[6-7]。但 Th22 細(xì)胞是主要分泌IL-22 的細(xì)胞群體，Th22 細(xì)胞可通過(guò)其分泌的細(xì)胞因子（IL-22 和TNF-α）來(lái)促進(jìn)中性粒細(xì)胞的動(dòng)員和活化，從而在銀屑病、Graves 病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病和感染性疾病中起到重要調(diào)節(jié)作用[8-9]。

2.2 IL-22 與扁平苔蘚

LP 是一種臨床上比較常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病，呈慢性或亞急性進(jìn)程，其病因和發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論。其特征性的病理改變?yōu)榛准?xì)胞液化變性及真皮上部以淋巴細(xì)胞為主的帶狀浸潤(rùn)。當(dāng)前對(duì)IL-22 在扁平苔蘚中的作用機(jī)制尚未成熟，僅是初步的研究。朱珊珊[10]等人用免疫組化檢測(cè)得出，在扁平苔蘚皮損中IL-22主要表達(dá)于表皮全層的角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮淺層浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞胞質(zhì)，在正常皮膚中IL-22 主要表達(dá)于基底層附近的角質(zhì)形成細(xì)胞，IL-22 在扁平苔蘚皮損的表達(dá)水平明顯高于正常皮膚。表明IL-22 可能參與扁平苔蘚的發(fā)病機(jī)制。陳軍[11]等用免疫組織化學(xué)法研究結(jié)果顯示，IL-22 和IL-23 在扁平苔蘚中高表達(dá)，進(jìn)一步研究了IL-22 和IL-23 在口腔扁平苔蘚（OLP）中的表達(dá)高于皮膚LP。表明IL-22 的高表達(dá)可能在LP的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用，而且IL-22 和IL-23 在口腔LP 中的表達(dá)高于皮膚 LP，這可能與Th22 細(xì)胞是口腔粘膜宿主防御口腔微生物和組織抗原的重要成分有關(guān)。這些研究結(jié)果顯示，IL-22 可能參與了扁平苔蘚的發(fā)病過(guò)程。

2.3 IL-22/TNF-α 通路與扁平苔蘚

IL-22 由 Th17，ILC 產(chǎn)生，特別是由 Th22 細(xì)胞產(chǎn)生；而TNF-α 和IL-6 等炎性細(xì)胞因子可促使Th22 細(xì)胞 產(chǎn)生 IL-22[12]。IL-22 與 其 由 IL-22R1 和 IL-10R2組成的異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合，可激活轉(zhuǎn)錄激活子（JAK-STAT）信號(hào)通路[13]。Janus 激酶（JAKs）是由四個(gè)蛋白質(zhì)家族組成：JAK1，JAK2，JAK3 和非受體蛋白酪氨酸激酶 2（TYK2）[14]。其中 JAK3 和 TYK2 的突變是免疫缺陷的已知原因，JAK2 和STAT3 的多態(tài)性則導(dǎo)致一系列自身免疫疾病，包括炎癥性腸病，銀屑病，扁平苔蘚和白塞氏病等[15]。而JAK-STAT 信號(hào)通路可導(dǎo)致JAK1 和TYK2 的活化，同時(shí)JAK1 和TYK2可以依次觸發(fā)STAT1、STAT3 和STAT5 的磷酸化[16]。STAT3 參與介導(dǎo) TNFα 和 IL-22/IL-24 在皮膚炎癥中的協(xié)同作用[17]。致力于 Th1 譜系，IFN-γ 和 T-bet 的表達(dá)需要STAT1 和STAT4 依賴性機(jī)制來(lái)誘導(dǎo)[18]。研究表明，JAK-STAT 信號(hào)通路與炎癥和自身免疫性疾?。ò?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病和炎癥性腸?。┑陌l(fā)病機(jī)理有關(guān)，許多涉及自身免疫和炎性疾病發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞因子都使用JAK 和STAT 來(lái)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)[19]。

也有研究發(fā)現(xiàn)，Notch 信號(hào)也可以通過(guò)刺激AhR來(lái)增進(jìn)CD4+T 細(xì)胞來(lái)分泌IL-22 的能力，加強(qiáng)對(duì)炎癥應(yīng)答免疫系統(tǒng)的控制作用[20]。而LP 的特征在于T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，是一種可能基于免疫病因的慢性炎癥性皮膚病。因此IL-22 和TNF-α 的信號(hào)通路可能參與了扁平苔蘚的發(fā)病機(jī)理，為扁平苔蘚的進(jìn)一步發(fā)展提供了新的理論基礎(chǔ)。

2.4 TNF-α 的結(jié)構(gòu)及作用

自從1980 年代中期發(fā)現(xiàn)并鑒定出腫瘤壞死因子以來(lái)，新技術(shù)使得TNF 基因的分離和克隆得以進(jìn)一步表征，并且TNF 成為許多研究的主題[21]。TNF 為一種炎性細(xì)胞因子，根據(jù)其來(lái)源和結(jié)構(gòu)不同分為兩種類(lèi)型，即 TNF-α 和 TNF-β[22]。TNF-α 是 TNF / TNFR 細(xì)胞因子家族的成員，是一種涉及多種人類(lèi)疾病的細(xì)胞間通訊分子[23]。TNF-α 分子量是 17ku，由 157 個(gè)氨基酸殘基組成[24]。TNF-α 主要是由活化的單核- 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，抗原刺激的T 細(xì)胞、活化的NK 細(xì)胞和肥大細(xì)胞可分泌腫瘤壞死因子α，血管內(nèi)皮細(xì)胞在一定條件下也具有產(chǎn)生和釋放腫瘤壞死因子α 的能力[25]。TNF-α 受體有兩種 -TNFR1(55KD) 和 TNFR2(75KD)，均為糖蛋白，其中TNFR1 介導(dǎo)了大部分TNF 的生物學(xué)功能[26]。TNF-α 是一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑和促炎性細(xì)胞因子，在宿主防御中起關(guān)鍵作用，已被發(fā)現(xiàn)在多種炎性或自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理中起作用，例如口腔扁平苔蘚（OLP）病變的發(fā)病機(jī)制有關(guān)的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)[27-28]。因而我們可以推測(cè)，TNF-α 可能在扁平苔蘚的生理和病理學(xué)中起主要作用。

2.5 TNF-α 與扁平苔蘚

TNF 超家族蛋白是一個(gè)具有多生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，其中 TNF-α 能增加 IL-1、IL-6、粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞刺激因子（GM-CSF）、白血病抑制因子（LIF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、白三烯 B4（LTB4）、前列腺素E2（PGE2）的合成及一些黏附分子（E-selectin，ICAM-1，VCAM-1）的表達(dá)[29]。當(dāng) TNF-α 與 TNFR-1結(jié)合后能激活多條炎癥通路，其中包括核轉(zhuǎn)錄因子-kB（NF-kB）通路，促進(jìn)炎性細(xì)胞的募集和激活，引起多種細(xì)胞因子、趨化因子及黏附分子表達(dá)劇增，從而加重炎癥反應(yīng)[30]。而TNF-α、IL-8 以及IL-2 屬于生物活性中主要的細(xì)胞因子，能夠直接體現(xiàn)患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[31]。TNF-α 在宿主對(duì)感染的免疫應(yīng)答、血管生成誘導(dǎo)、組織修復(fù)和再生、增殖調(diào)節(jié)和組織分化等方面發(fā)揮重要作用[32]。鑒于TNF-α 所具有的廣泛生物活性，可能在銀屑病、慢性盤(pán)狀紅斑狼瘡及扁平苔蘚等炎癥反應(yīng)類(lèi)疾病的慢性炎癥反應(yīng)中扮演非常重要的角色。

蘇春志[33]等人研究得出，TNF-α 和 IL-6 在 LP皮損組織中的表達(dá)均高于在正常皮膚中的表達(dá)，且二者在 LP 皮損處的表達(dá)水平呈正相關(guān)。此外，王沖，白莉[34]采用免疫組織化學(xué)技術(shù)得出同樣的結(jié)論。Erdem等研究也發(fā)現(xiàn)LP 患者比正常人血清中的TNF-a 的水平高，認(rèn)為它可能在的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[35]。同樣，在使用人TNF-α 酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）測(cè)試試劑盒，測(cè)量LP 患者TNF-α 血清水平的研究中，結(jié)果表明LP 患者組的平均血清TNF-α 水平顯著高于對(duì)照組，其可能對(duì)扁平苔蘚是一種簡(jiǎn)單有效的預(yù)測(cè)因子[36]。通過(guò)上述資料表明，TNF-α 在LP 炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展中可能起到重要作用，而這對(duì) LP 發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究及對(duì)治療方案的制定有重要意義。

3 小結(jié)

LP 發(fā)病的免疫機(jī)制原因尚不明確，有眾多因素參與，Th22 細(xì)胞及其相關(guān)因子的研究，成為近年來(lái)越來(lái)越多學(xué)者的焦點(diǎn)，這些研究證明Th22 細(xì)胞相關(guān)因子如IL-22、IL-13、TNF-α 等都在 LP 的發(fā)病中占據(jù)重要地位。但目前LP 的發(fā)病機(jī)制具體原因仍不清楚，仍然需要我們進(jìn)一步的探索，為其臨床的治療提供更多理論依據(jù)。