中西醫(yī)在治療Barrett 食管中的研究進展

盧燕，周曉虹

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京）

0 引言

Barrett 食管（Barrett's esophagus,BE）是指食管遠端正常的復(fù)層鱗狀上皮被單層柱狀上皮替代的一種病理現(xiàn)象，因此又稱為食管下段柱狀上皮化。目前，隨著人們生活水平及飲食結(jié)構(gòu)的改變，胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease, GERD) 的發(fā)病率逐漸增高，而作為其并發(fā)癥的BE 的發(fā)病率也呈逐年增長趨勢。同時BE 被公認(rèn)為食管腺癌( Esophageal adenocarcinoma, EAC) 的癌前病變[1]，受到廣泛關(guān)注，其發(fā)展為食管腺癌的風(fēng)險是普通人的30-125 倍[2]。大多EAC 患者遵循著從腸化生-不典型增生（低級別和高級別上皮內(nèi)瘤變）- 腺癌的疾病演變過程。據(jù)估計，在過去的30-40 年中，BE 使EAC 的發(fā)病率增加了約6 倍，同時也伴隨著疾病相關(guān)死亡率的增加[3]。因此，對BE 患者進行早期干預(yù)，將有效改善患者與EAC 相關(guān)的不良結(jié)局。本文主要通過研究BE 患者中醫(yī)和西醫(yī)的治療進展，為BE 的臨床治療提供參考。

1 Barret 食管的病因機制

BE 的發(fā)生是由于食管遠端上皮被胃酸、膽鹽和其他有害物質(zhì)反流損傷和修復(fù)反應(yīng)所致[4]。胃反流物質(zhì)的暴露，如十二指腸- 胃- 食管反流所致的膽汁酸可以增加氧化應(yīng)激水平，激活炎性介質(zhì)和引起細胞的DNA 損傷。反流引起的損傷通常可以經(jīng)鱗狀上皮再生修復(fù)，但是在一些患者中，食管遠端的鱗狀上皮被分化的柱狀上皮所替代，即出現(xiàn)BE 的病理學(xué)改變[5]。盡管在細胞起源上存在幾種假說，但是目前尚未達成共識意見。流行病學(xué)研究表明, 男性、年齡≥50 歲、中央型肥胖、慢性胃食管反流、吸煙和飲酒等是BE 相關(guān)的危險因素[3]。而存在BE 或者EAC 家族史，其發(fā)病風(fēng)險增加約7%，提示該病具有遺傳易感性[6]。

目前，在中醫(yī)學(xué)中尚未發(fā)現(xiàn)確切的病名與BE 相對應(yīng)。現(xiàn)代眾醫(yī)家[7]多根據(jù)臨床癥狀特點，將其歸類于“反酸”、“反胃”、“嘈雜”、“胸痹”、“氣噎”、“胸痞”、“梅核氣”及“噎膈”等病癥范疇。如“胸痞”之病名，《三因極一病證方論》認(rèn)為“胸痞證者,胃中不和,心下堅硬, 干嘔、噫氣……胸滿、氣短、咳唾引痛, 咽塞不利,羽如癢、咽中干燥、時欲吐嘔……”，其病機為痰淤結(jié)于胃，胃氣上逆，致失和降，腑氣不通所致。而“噎膈”之病名最早見于《諸病源候論》中“噎者，噎塞不通也”。一般認(rèn)為噎膈的形成與飲食不節(jié)、憂愁郁結(jié)、積熱灼陰、脾虛痰結(jié)等有關(guān)。因本病尚無統(tǒng)一病名，臨床醫(yī)家對本病的病因病機的觀點也不盡相同。

2 Barret 食管的中醫(yī)治療

2.1 論證治療

相關(guān)研究[8-11]指出，根據(jù)患者的臨床癥狀，主要將BE 分為：肝郁氣滯證，主要以疏肝解郁，和胃降逆為根本，選用疏肝和胃湯加減；痰氣交阻證，主要以理氣化痰，軟堅散結(jié)為根本，選用枳實薤白桂枝湯加減；瘀血阻滯證，主要以活血化瘀，行氣破結(jié)為根本，選用血府逐瘀湯加減；熱毒內(nèi)結(jié)證，主要以清熱解毒，瀉火通便為根本，選用瀉心湯加減；陰虛血燥證，主要以滋陰潤燥，養(yǎng)血生津為根本，選用玉女煎加味；脾氣虛弱證，常與其他證型同時存在，主要以健脾益氣為主，選用補氣運脾丸加減。除此之外，亦有醫(yī)家提出“三法辨治BE”[12]或根據(jù)BE 的不同發(fā)展階段進行辨證分型，為BE 的治療提供了寶貴的經(jīng)驗。然而，以上辨證論治目前均缺少對照實驗數(shù)據(jù)支持，無法明確BE 黏膜病變是否有效逆轉(zhuǎn)。

2.2 中藥制劑

相關(guān)臨床觀察[13-14]顯示苓桂半夏湯組、半夏瀉心湯在治療BE 時總的有效率明顯優(yōu)于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，表現(xiàn)出較好的治療效果。柴胡疏肝散合丁香散、四君子湯合旋覆代赭湯、小承氣湯加味治療BE患者，胃鏡復(fù)查提示BE 征象消失。補清養(yǎng)胃湯[15]治療 BE 的過程中，除觀察到患者不適癥狀的改善，復(fù)查胃鏡及病理活檢亦發(fā)現(xiàn)上皮化生得到逆轉(zhuǎn)。清肝健脾方可以有效修復(fù)損傷的食管黏膜，緩解BE 相關(guān)的臨床癥狀。

3 Barret 食管的西醫(yī)治療

3.1 藥物治療

長期酸刺激可引起食管慢性炎癥反應(yīng)，降低食管酸暴露對預(yù)防BE 和EAC、有效控制胃食管反流癥狀具重要作用，常用的抑酸藥物為質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。PPI 的應(yīng)用可以降低酸刺激導(dǎo)致的食管上皮細胞增殖過度和分化異常，但是對于PPI 降低癌變風(fēng)險的觀點仍具有一定爭議，尤其是在患者存在十二指腸反流時[16]。阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，是非選擇性COX抑制劑，在細胞增殖及凋亡、血管生成和調(diào)節(jié)免疫方面具有一定作用。相關(guān)隊列研究及Meta 分析表明，服用阿司匹林與BE 風(fēng)險降低有關(guān)[22]。除此以外，對已知BE 人群的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物可能使EAC 的發(fā)病率降低[17]，他汀類與阿司匹林聯(lián)合使用具有較好的協(xié)同作用，EAC 發(fā)病率降低更為明顯。雖然動物研究表明瑞巴派特可以減少改變食管菌群，減少BE 發(fā)生，但臨床未見相關(guān)報道[18]。

3.2 內(nèi)鏡治療

根據(jù)國內(nèi)外最新指南，對伴有高級別上皮內(nèi)瘤變和早期食管癌的BE 患者推薦接受內(nèi)鏡下治療。與手術(shù)治療相比，內(nèi)鏡治療能達到相同的治療效果，且并發(fā)癥相對較少。目前，存在內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection, EMR）、射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation, RFA）、光 動 力 療 法（photodynamic therapy,PDT）、冷凍療法（cryotherapy）和熱能療法（stretta）等不同類型的內(nèi)鏡下治療方法。在臨床實踐中，以EMR和RFA 應(yīng)用居多[19]。RFA 可以通過高頻射頻波破壞異常食管上皮細胞，使正常組織修復(fù)再生，達到治療效果，但是無法取得病變組織。而EMR 除可以實現(xiàn)對病變組織的切除，還可以取得組織標(biāo)本，用于病理學(xué)檢測，準(zhǔn)確判斷病灶浸潤大小、深度和性質(zhì)[20]。對于伴有低級別上皮內(nèi)瘤變或無異型增生的BE 患者，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實內(nèi)鏡下治療要優(yōu)于定期內(nèi)鏡隨訪，內(nèi)鏡治療不作為此類患者的常規(guī)治療手段[21]。

3.3 手術(shù)治療

BE 患者的手術(shù)治療主要包括抗反流手術(shù)和EAC的手術(shù)治療?？狗戳魇中g(shù)可通過內(nèi)鏡（經(jīng)口無創(chuàng)胃底折疊術(shù)、LinX 抗反流系統(tǒng)）和外科手術(shù)進行，雖然在短期內(nèi)可以明顯改善BE 患者胃酸或膽汁反流引起的臨床癥狀，但是遠期療效尚不確定，在預(yù)防BE 患者病情進展方面并不優(yōu)于單純的藥物治療[19]。因此，對于藥物控制不佳的患者才考慮抗反流手術(shù)。手術(shù)治療指外科手術(shù)切除病變食管，一般用于內(nèi)鏡下治療失敗或者癌組織侵犯黏膜下層的BE 患者。

4 問題及展望

近年來，BE 患者治療效果得到了明顯提高?？偟膩碚f，BE 治療的目的是控制胃食管反流、緩解癥狀、防止并發(fā)癥及減少惡性病變的危險。西醫(yī)治療可以有效緩解BE 患者臨床癥狀，對出現(xiàn)異型增生及癌變的黏膜進行切除改變了患者的不良結(jié)局。但對于西藥治療可以抑制或逆轉(zhuǎn)BE 患者黏膜病變的研究尚不明確，缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。中醫(yī)藥在臨床應(yīng)用中取得了一定成果，但存在樣本量少、對照設(shè)計不規(guī)范等問題，且在機制方面尚缺乏深入研究。中西醫(yī)結(jié)合治療為BE 治療提供了新的思路和方法，但尚缺乏統(tǒng)一的療效評價體系，有待今后進一步研究探討。