慢性鼻-鼻竇炎的病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

王一萍

（通遼市科爾沁區(qū)第一人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 通遼）

0 引言

慢性鼻 - 鼻竇炎（chornic rhinosinuditis，CRS）是耳鼻咽喉頭頸外科常見(jiàn)疾病，其影響因素較多，涉及環(huán)境背景和基因遺傳等多種因素相互作用。以生理學(xué)角度為論點(diǎn)，鼻腔鼻竇引流順暢、正常的纖毛輸送功能及黏液正常分泌是鼻器官正常代謝運(yùn)轉(zhuǎn)的基本條件。只要這些功能受到制約，就可能引CRS。現(xiàn)對(duì)疾病病因及發(fā)病機(jī)制展開(kāi)綜述。

1 CRS 系統(tǒng)性因素

1.1 過(guò)敏

以免疫球蛋白E 為載體的相關(guān)過(guò)敏性疾病被認(rèn)為是CRS 誘導(dǎo)因素，其主要致病機(jī)制可能為過(guò)敏導(dǎo)致黏膜炎癥因子增多引發(fā)竇口梗阻，從而出現(xiàn)繼發(fā)性感染。雖然現(xiàn)階段未明確證實(shí)過(guò)敏性鼻炎可發(fā)展為CRS，但有研究顯示，CRS 實(shí)體與過(guò)敏密切相關(guān)，包括中央室性特應(yīng)性疾病和過(guò)敏性鼻竇炎[1]。對(duì)于過(guò)敏性鼻竇炎，特別是免疫球蛋白介導(dǎo)炎性因子的過(guò)程，特別是CRS人群，相關(guān)文獻(xiàn)研究顯示，過(guò)敏可促進(jìn)CRS 疾病發(fā)展，但過(guò)敏性炎癥爆發(fā)路徑與CRS臨床癥狀無(wú)顯著關(guān)聯(lián)[2]。WISESK[3]等得出結(jié)論，認(rèn)為室內(nèi)塵螨等空氣過(guò)敏原能夠破壞細(xì)胞連接載體削弱鼻腔上皮細(xì)胞功能，從而破壞免疫屏障。雖然受體識(shí)別、炎癥細(xì)胞因子和內(nèi)源性抗菌劑均為免疫防御系統(tǒng)的主要成員，它們可修復(fù)受損的免疫屏障，但當(dāng)患者機(jī)體免疫失衡時(shí)，自我修復(fù)系統(tǒng)失效，極易形成CRS。

1.2 基礎(chǔ)疾病

在臨床治療過(guò)程中，因?yàn)榛颊邆€(gè)體差異較大，CRS常合并其他基礎(chǔ)疾病，同時(shí)增加了治療難度。所以，在CRS 疾病形成過(guò)程中，需關(guān)注基礎(chǔ)疾病與CRS 之間的聯(lián)系。其中，大部分CRS 患者常合并支氣管哮喘、哮喘等呼吸道疾病。相關(guān)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道疾病與CRS 顯著相關(guān)，且兩種疾病相互影響相互制約[4]。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，CRS 合并哮喘人群高達(dá)23%，同時(shí)支氣管哮喘患者合并鼻部癥狀人群高達(dá)80%，而CRS 合并支氣管擴(kuò)張人群高達(dá)77%[5]。分層抽樣法研究得出呼吸道感染性疾病與CRS 顯著相關(guān)，其中IL-25、IL33 等炎性介質(zhì)與CRS 發(fā)病機(jī)制有關(guān)。已確認(rèn)氣道黏膜上皮是否正常運(yùn)轉(zhuǎn)與CRS 形成密切相關(guān)，但并未逐一確定所有相關(guān)機(jī)制。進(jìn)一步研究CRS 與基礎(chǔ)疾病的相關(guān)性有利于深度剖析CRS 致病過(guò)程。

2 CRS 宿主局部因素

2.1 鼻竇微生物菌群失衡

復(fù)雜的微生物群體與物種同步進(jìn)化。研究證明，鼻竇微生物群體完整性不足與形成CRS 顯著相關(guān)。相關(guān)對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究顯示，CRS 患者缺失存在于健康群體的微生物菌群，而CRS 鼻竇大量存在正常存在頭部、眼部存在的結(jié)核棒狀桿菌，說(shuō)明免疫調(diào)節(jié)可維持鼻竇微生物菌群平衡[6]。健康人群正常存在的菌群可有效防止CRS 出現(xiàn)，但一旦鼻竇微生物菌群失衡可能累及菌群感染，進(jìn)而導(dǎo)致鼻竇微生物喪失多樣性。鼻竇微生物菌群失衡可能增加病原菌，而濫用抗生素可破壞正常菌群，減少有益微生物多樣性，正常的鼻竇微生物生態(tài)平衡遭到破壞。最新文獻(xiàn)研究顯示，鼻竇包含多種微生物，包括正常菌群和致病性菌群。微生物失衡可能在CRS 病理學(xué)機(jī)制種發(fā)揮重要作用。

2.2 黏膜纖毛傳輸障礙

黏膜纖毛傳輸障礙包括原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N。其中原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙主要是先天因素決定，主要疾病特征是纖毛不可逆性周身運(yùn)動(dòng)障礙。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)纖毛運(yùn)動(dòng)障礙與周身運(yùn)動(dòng)障礙基因表達(dá)顯著相關(guān)，繼發(fā)性黏膜纖毛傳輸障礙與其區(qū)別為超微結(jié)構(gòu)可逆性改變。原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙會(huì)削弱黏膜纖毛自動(dòng)除菌功能，其病理特征為中心微血管發(fā)育不成熟等，而繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙合并呼吸上皮細(xì)胞相關(guān)外周微血管異常。一旦黏膜傳輸系統(tǒng)出現(xiàn)異常，鼻粘膜會(huì)出現(xiàn)增生、水腫，隨著炎癥持續(xù)加深，鼻腔黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)功能會(huì)徹底喪失，鼻竇堆積大量分泌物，出現(xiàn)感染。當(dāng)鼻腔內(nèi)免疫蛋白等保護(hù)物質(zhì)分泌受阻，黏膜纖毛會(huì)失去自我清除能力，打破鼻腔內(nèi)正常生理功能運(yùn)轉(zhuǎn)。

3 細(xì)菌在CRS 中的作用

雖然CRS 病因并未明確，但初步認(rèn)為細(xì)菌在CRS發(fā)病過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用。金黃色葡萄球菌、厭氧革蘭氏陰性桿菌和表皮葡萄糖菌是CRS 主要致病菌類(lèi)。CRS 發(fā)病過(guò)程中厭氧菌也起到了重要作用，排泄分泌物不足和感染程度不但加深導(dǎo)致厭氧菌出現(xiàn)，它可通過(guò)減少黏膜血液循環(huán)和減緩黏膜功能來(lái)減少鼻竇內(nèi)氧氣分壓，而氧氣不足更適合厭氧菌生長(zhǎng)，在多次接受治療CRS 人群中，可分離大量的銅綠假單胞菌。

真菌和細(xì)菌共同形成生物膜和超抗原，是擺脫機(jī)體免疫應(yīng)答的主要機(jī)制。肥大細(xì)胞可以直接與細(xì)菌超抗原復(fù)合體交聯(lián)，可能導(dǎo)致肥大細(xì)胞釋放大量白介素-4 和白介素-13，介導(dǎo)Th2 的炎癥和組織嗜酸性粒子明顯增多。局部免疫球蛋白可介導(dǎo)超抗原導(dǎo)致鼻息肉出現(xiàn)。

細(xì)菌群在無(wú)活性或有活性的物體表明形成膜稱(chēng)為生物膜，嵌入在其自身產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)中形成的三維膜性復(fù)合體，其中生物大分子混合物高達(dá)85%，其主要成分包括多糖、核酸和蛋白質(zhì)。形成生物膜的內(nèi)部細(xì)菌系統(tǒng)包括5 個(gè)相連的步驟，首先是有活性的物體表面或者無(wú)活性的物體表面被細(xì)菌接觸，然后細(xì)胞外基質(zhì)表面粘附大量的細(xì)菌復(fù)合體，后形成小細(xì)菌群，形成細(xì)菌的二維復(fù)合體，當(dāng)菌群達(dá)到峰值時(shí)，可促進(jìn)其縱向生長(zhǎng)，形成塔狀的細(xì)胞外基質(zhì)，游離的活性菌可通過(guò)剪切力和其他外力作用分離，并轉(zhuǎn)換位置。

生物膜的特性包括兩種，免疫應(yīng)答和抗藥細(xì)菌治療難以作用到生物膜上，細(xì)菌從生物膜上脫落，進(jìn)入到周?chē)捏w液循環(huán)系統(tǒng)，即使增強(qiáng)藥物治療也可能導(dǎo)致耐藥性反復(fù)上升。生物膜耐藥性抵抗機(jī)制主要為多糖基質(zhì)形成的物理屏障會(huì)阻斷抗菌物質(zhì)擴(kuò)散。另一個(gè)特性是代謝活躍的細(xì)菌主要為大部分抗生素的作用物質(zhì)，但生物膜中心營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)濃度較低導(dǎo)致新陳代謝緩慢，限制抗菌效應(yīng)。還有可能發(fā)生機(jī)制是因?yàn)闈B透壓力，抗生素或跨膜通道促進(jìn)細(xì)菌變異形成抵抗表型?？股匾种频挚够虮磉_(dá)導(dǎo)致生物膜抵抗出現(xiàn)。自臨床研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生物膜在CRS 鼻竇黏膜上出現(xiàn)后，有關(guān)生物膜的研究不斷加深[7]。初步研究證實(shí)，生物膜與CRS 發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[8]。特別是難治愈病例，生物膜可能是引發(fā)CRS 炎癥因子不斷上升的重要因素。

中耳和上呼吸道常見(jiàn)的細(xì)菌包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和奈氏腦膜炎球菌等，其菌類(lèi)可產(chǎn)生特殊性IgA 蛋白酶，以粉碎局部組織SIgA 依賴(lài)免疫體的酶組織損傷，細(xì)菌蛋白酶分裂產(chǎn)生的SIgA 難以抑制細(xì)菌凝集，并且對(duì)白細(xì)胞抗菌能力無(wú)增強(qiáng)作用。

4 CRS 病理機(jī)制

CRS 是一類(lèi)復(fù)雜程度較高的疾病，其具體致病因素尚未明確。正常機(jī)體鼻腔鼻竇表面覆蓋一層特異性細(xì)胞和上皮細(xì)胞，黏膜之間相互作用共同形成黏膜屏障，加之黏膜纖毛清除能力較強(qiáng)，可有效防止抗原、微生物進(jìn)入體內(nèi)。CRS 患者上皮細(xì)胞損傷，纖毛數(shù)量明顯減少清除能力減弱，黏膜屏障功能受損，黏膜通透性增強(qiáng)，上皮杯狀細(xì)胞分泌大量黏液。鼻腔內(nèi)進(jìn)入微生物時(shí)，黏液纖維不能及時(shí)清除有害物質(zhì)，極易引發(fā)炎癥。黏液纖毛清除功能減弱、鼻腔鼻竇屏障功能異常均是引發(fā)炎癥的影響因素，鼻腔鼻竇重組組織也是引發(fā)炎癥的重要原因。一般認(rèn)為組織重組與嗜酸性粒細(xì)胞型CRS 關(guān)系密切，因生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)，能夠提升纖維細(xì)胞活化程度。其高表達(dá)生物因子包括血小板源性生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子。臨床學(xué)者認(rèn)為，CRS 膠原酶過(guò)度表達(dá)，沉積的纖維素對(duì)組織重塑具有促進(jìn)作用[9]。

部分CRS 患者鼻腔鼻竇內(nèi)存在定植的細(xì)菌和真菌。鼻腔鼻竇內(nèi)的免疫細(xì)胞可針對(duì)病原微生物發(fā)生免疫反應(yīng)，從而加重炎癥因子分泌、鼻竇鼻腔黏膜損傷加深。部分上皮細(xì)胞或部分細(xì)胞分泌因子可能進(jìn)入鼻竇內(nèi)部增加炎癥反應(yīng)。CRS 患者群體中，嗜酸性粒子、中性粒細(xì)胞、B 細(xì)胞等在炎性黏膜內(nèi)大量聚集，炎性因子水平呈上升趨勢(shì)。激活這些細(xì)胞后可釋放大量中性粒子分泌大量免疫細(xì)胞，引發(fā)組織受損進(jìn)而分泌大量炎性因子。炎性因子刺激會(huì)引發(fā)鼻竇血管不正常擴(kuò)張、分泌粘液增多，從而出現(xiàn)鼻脹、流鼻涕等臨床癥狀。最后特殊類(lèi)型的CRS 出現(xiàn)鼻息肉。在針對(duì)亞洲CRS 患者研究顯示，IL-25 在肥大細(xì)胞和上皮細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，并且鼻息肉小鼠經(jīng)IL-25 干預(yù)后，小鼠臨床癥狀明顯緩解，說(shuō)明IL-25 在CRS 發(fā)病過(guò)程中起到重要的推動(dòng)作用[10]。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，CRS 致病因素較多且病理機(jī)制復(fù)雜性較高?，F(xiàn)階段，臨床并沒(méi)有一個(gè)完善的分類(lèi)方法可治療CRS 并控制其預(yù)后。在治療方面，雖然糖皮質(zhì)激素局部治療以及鼻內(nèi)鏡手術(shù)在臨床廣泛應(yīng)用，但仍存在部分難治愈人群。病情經(jīng)手術(shù)治療及2 周以上的糖皮質(zhì)激素治療未緩解患者被定義為未控制的CRS 患者。這類(lèi)難治性CRS 患者治療方式仍需要更多的臨床探究，CRS 最佳治療方式的研究任重而道遠(yuǎn)。