肺孢子菌肺炎的診斷及治療最新進展

陸丹，龐桂芬通訊作者，孫小方，趙洋洋，鄧佳，郭翔

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北 承德)

0 引言

由于易感患者群體的增加，肺孢子菌肺炎(PCP) 的發(fā)病率正在上升，尤其在HIV 陰性的高危人群中日益普遍[1-6]，以往該類高危人群主要包括患有實體腫瘤、接受實體器官移植(SOT)特別是腎臟移植、患有血液惡性疾病特別是接受造血干細胞移植、患有淋巴增殖性疾病的患者[6]，其中心臟、肺和聯(lián)合心肺移植者的感染率最高[7]。隨著PCP 預防用藥的推廣，這些患者的患病率有所下降，但接受免疫調節(jié)療法治療自身免疫性疾病的人群中PCP 的發(fā)病情況卻越來越受到重視[8,9]。肺孢子菌肺炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷相對困難，但及時的診斷和治療，可以明顯改善患者預后，本綜述將結合各種指南總結其診斷、預防和治療進展[10-15]。

1 診斷

1.1 臨床特征

肺孢子菌肺炎臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以發(fā)熱、干咳、呼吸困難最常見，其他癥狀包括嗜睡、惡心、嘔吐、腹瀉、體重下降等；患者肺部聽診可無異?；蚵劶案?、濕性啰音，大多表現(xiàn)為癥狀與體征的嚴重程度不成比例；出現(xiàn)呼吸衰竭、需要機械通氣和血管活性藥物則提示預后不良。HIV 陽性患者與HIV 陰性患者臨床表現(xiàn)不盡相同。在HIV 陽性患者中，PCP 通常表現(xiàn)為亞急性進行性惡化，持續(xù)數周，而在HIV 陰性患者中，幾天內的急性表現(xiàn)更為典型[7]，病情重，進展快，病死率高。研究發(fā)現(xiàn)，對于腎移植的患者，CD4+細胞減少是PCP 的獨立危險因素[16]。

1.2 影像學檢查

肺孢子菌肺炎患者的早期胸片可正常[17]，CT 是用于診斷的更為敏感的方法。PCP 早期胸部CT 可為彌漫性磨玻璃陰影(GGO)，進展期可為片狀陰影，后期可有實變影[17]。其他表現(xiàn)包括結節(jié)、氣胸和空洞[18]。上述影像學表現(xiàn)并非特異性，不能確診PCP。正常的CT 表現(xiàn)可能有助于排除PCP[19]。

1.3 血清學檢查

非真菌學實驗室檢查可能是有價值的。血乳酸脫氫酶升高(LDH ＞ 500 mg/dl) 與肺損傷有關，對于HIV 陽性患者可能是一種有用的輔助檢測，其濃度越高可能意味著疾病越嚴重[20]，水平正常用于排除PCP 的特異性低，需由病原學檢測確定[21]，其在HIV 陰性人群中的使用似乎有限，敏感性和特異性均較差；血降鈣素原可升高，其與PCP 相關的水平與能夠引起非典型肺炎的其他病原體(如支原體)與之相關水平相當，明顯低于細菌性肺炎和肺結核與之相關的水平[22]。C-反應蛋白在PCP 中可能是正常的，因此不能用于排除感染[20]。

1.4 微生物學檢查

高靈敏度、非培養(yǎng)檢測技術的發(fā)展使實驗室更容易診斷出PCP。雖然肺孢子菌的無菌培養(yǎng)技術已被研究出來，但它在常規(guī)診斷實驗室的適用性很小[23]。對樣本進行特殊染色，然后在顯微鏡下看到肺孢子菌的特殊結構可用于確診，免疫熒光(IF)鏡檢使用熒光標記的單克隆抗體針對子囊和滋養(yǎng)體是推薦的[12]。與痰等淺表樣本相比，免疫熒光鏡檢在測試更深的呼吸道樣本(如支氣管肺泡灌洗液，BALF)時更為準確[24]。

與傳統(tǒng)方法相比，PCR 檢測靈敏度增強， Meta 分析的靈敏度為≥97%，陰性預測值(NPV)≥99%[25-27]。當測試上氣道樣本時，PCR 檢測陽性曾被認為提示存在定植。目前常規(guī)的PCR 已逐漸被實時PCR 所取代，因為實時PCR 可以量化檢測樣本，以確定臨床意義并區(qū)分定植和感染。PCR 檢測結果需要結合獲得樣本的臨床背景和進行檢測的樣本的質量來解釋。實時PCR 檢測的可用性將有助于解決目前缺乏檢測標準化指標的問題[28]。

目前已經提出將IF 鏡檢、實時PCR 和血漿(1，3)-β-D 葡聚糖檢測(BDG) 的聯(lián)合檢測作為PCP 的最佳診斷方法。這一方法更適用于HIV 陽性患者，他們的真菌負擔往往更大，可簡化檢測過程[12]。對PCP 患者的BALF 進行PCR 檢測并聯(lián)合血漿BDG 檢測的敏感性高于鏡檢，特別是聯(lián)合實時PCR 檢測，然而，由于目前BAL 液體取樣和PCR 擴增缺乏標準化，IF 鏡檢確實增強了陽性結果的特異性，IF 鏡檢仍然是診斷PCP 的金標準，敏感的分子和生物標志物檢測有助于有輕微癥狀或無癥狀患者的診斷。在臨床上，如果一個有癥狀的可疑PCP 患者血漿BDG 檢測和實時PCR檢測均陽性而鏡檢陰性，那么這個患者很可能是PCP。指南亦承認BALF 的PCR 檢測和血漿BDG 檢測的效用，這兩者陰性可以用來排除肺孢子菌感染[10，12，13，15]。LAMP 是一種等溫核酸擴增方法，操作相對簡單，有研究表明其敏感性比PCR 更高[1]，甚至有研究發(fā)現(xiàn)，LAMP 的檢出率、靈敏度及特異度與巢氏PCR 和FQPCR 無明顯差異[29-33]。國內張楠等[34]應用LAMP 技術檢測呼吸系統(tǒng)疾病患者中的PC 基因，檢出率為63.3%。

2 治療

由于PCP 的診斷困難，許多病例僅臨床懷疑診斷就開始治療。在最近對英國PCP 的統(tǒng)計中，報告的因PCP 而死亡的病例經常超過實驗室確診病例的數量，隨著現(xiàn)代診斷技術尤其是實時定量PCR 和BDG 的出現(xiàn)，這一差異應在一定程度上得到縮小[1]。由于及時的治療可明顯改善預后，臨床醫(yī)生應該基于臨床懷疑診斷即開始應用抗菌藥物，同時待真菌學檢查的結果。

PCP 的一線治療藥物是復方磺胺甲異惡唑即復方新諾明(Trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMX)。盡管將肺孢子菌劃分為真菌界，但其細胞壁中不含麥角甾醇。因此，多烯類(兩性霉素B、脂質體兩性霉素)或唑類(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和異戊康唑)抗真菌藥物不能用于治療或預防。棘白菌素類藥物(如卡泊芬凈、米卡芬凈等)是二線抗肺孢子菌肺炎的推薦用藥[35]，卡泊芬凈與復方磺胺甲惡唑聯(lián)合用藥治療PCP，起效快且不良反應少于復方磺胺甲噁唑單藥治療。

2.1 HIV 感染者

HIV 感染者PCP 的推薦治療是靜脈應用TMP-SMX，腎功能障礙時需根據腎小球濾過率調整劑量[10]。輕、中度患者可考慮口服，療程為三周或更長時間，取決于疾病的嚴重程度、藥物選擇、是否早期開始治療等，預期的改善應該在4-8 天內。如果存在TMP-SMX 毒性或治療失敗，建議改為靜脈應用噴他脒與克拉霉素+伯氨喹。激素已被證明對HIV 陽性合并重度PCP 者有益，一項關于在HIV 陽性患者中使用激素治療PCP 的Meta 分析報告說，其應用與降低死亡率有關，特別是在疾病的早期階段[36]。在中至重度患者中，激素應在72 小時內開始應用。

預防HIV 感染者PCP 最有效的方法是通過實施有效的抗逆轉錄病毒治療進行免疫重建。然而，一項針對282 名新診斷的HIV 患者的大型多中心機會性試驗比較了即時抗逆轉錄病毒治療和延遲到機會性感染治療完成后才進行的治療，支持在PCP 治療的同時開始抗逆轉錄病毒治療[37]。立即開始使用這兩種療法與增加副作用或降低抗逆轉錄病毒治療的療效無關，但與降低艾滋病的進展和死亡率有關。在治療HIV 陽性PCP 患者中，免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的風險是低的[20]，即時治療機會性感染和HIV 感染與延遲抗逆轉錄病毒治療相比，虹膜感染的發(fā)生率分別為5.7%和8.5%[38]。

2.2 實體器官移植患者

靜脈應用TMP/SMX(15-20mg/kg TMP；75-100mg/kg SMX)是在SOT 中治療輕度至重度PCP 的最有效方法[15,38]。最近的一項研究比較了低劑量甲氧芐啶(＜15 mg/kg/d)與常規(guī)劑量(15-20mg/kg/d)與磺胺甲惡唑聯(lián)合治療SOT 受體PCP 的療效[39]，各組死亡率無差異(P=0.76)，但隨著劑量的降低，不良反應顯著減少(42%，17%；P=0.02)。與HIV 陽性患者一樣，噴他脒是首選的二線藥物，但胰腺和胰島細胞移植者應尋求噴他脒的替代品，以避免潛在的胰腺功能障礙和胰島細胞壞死[15]。

口服TMP/SMX 具有良好的生物利用度，可用于輕度、中度患者[38]。該類患者藥物治療PCP 療程至少為14 天，嚴重者21 天[15]?；颊咄ǔＴ?-8 天內表現(xiàn)出臨床改善，盡管與HIV 陽性患者一樣，治療初期可能會發(fā)生惡化[38]。

對于中、重度SOT 合并PCP 患者，建議72h 內應用潑尼松(40-60mg ，2 次/d)5-7 天，并在7-14 天內逐漸減少劑量，以預防發(fā)生免疫重建性肺炎[15]。一項研究將延長生存期與使用激素聯(lián)系起來，但一般來說，很少有證據支持它們在SOT 中的使用，而且最佳劑量尚不清楚[38,40]。對異種人群的回顧性小型研究提供了相互矛盾的發(fā)現(xiàn)，甚至與死亡率增加有關，薈萃分析和系統(tǒng)綜述并不支持使用激素與改善SOT 生存有關[41,42]。如果考慮到激素的使用可能就是SOT 患者發(fā)生PCP 的一個危險因素，則這種治療方法顯得矛盾。建議在腎移植受者治療PCP 時減少免疫抑制劑的應用[43]。

2.3 血液病患者

對于血液病患者PCP 的治療，歐洲白血病和造血干細胞移植者抗真菌指南(ECIL) 已經提供了建議，并可能普遍適用于所有HIV 陰性的PCP 患者[44]。同樣，靜脈應用TMP/SMX(15-20 mg/kg TMP；75-100 mg/kg SMX)是治療的首選。應盡快開始治療，因為該病通常進展迅速，延誤治療會增加重癥監(jiān)護和機械通氣的風險，增加死亡率。建議對有臨床癥狀(呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱和胸痛等)或合并原因不明的血清LDH 升高的高危患者進行治療，并進行胸片檢查，最好是胸部CT 檢查[44]。需要注意的是，與治療相關的肺損傷可能以類似PCP 的方式出現(xiàn)。

該類患者治療的療程至少為14 天，重度或無治療效果的病例通常需要3 周。與SOT 受者的治療一樣，血液病患者PCP 在接受治療的最初幾天可能起效較慢，并可能出現(xiàn)臨床癥狀惡化。第1周無效不應確定為治療失敗。如果在8 天的治療后仍沒有臨床改善，則應懷疑治療失敗，并進行重復評估(如胸部CT)，以確定是否存在合并感染或PCP 并發(fā)癥( 如氣胸)[41,45]。不建議使用連續(xù)G試驗來評估療效。BAL 中持續(xù)的PCR 陽性并不意味著治療失敗，因為這可能表明肺孢子菌在呼吸道中的定植[44,46]。

由于急性呼吸衰竭的發(fā)生率高，而且隨重癥監(jiān)護轉運的延遲，死亡率也隨之增加，因此建議血液病PCP 患者及時接受重癥監(jiān)護[44]。無創(chuàng)通氣可作為急性呼吸衰竭的主要措施，但對于PCP 患者的失敗率可能很高[44,47]。呼吸困難癥狀或動脈血氣在6 小時內改善不明顯，持續(xù)氣促(＞30 次/min)，持續(xù)超過3 天依賴無創(chuàng)通氣是氣管插管和機械通氣的適應癥[44,48]。與SOT 受者一樣，輔助性激素治療可以在個體的基礎上考慮應用，激素已廣泛應用于血液病的治療，這本身就是PCP 的危險因素，使得這些藥物的使用更加復雜化。

3 結論

在日益多樣化的高危人群中，PCP 的發(fā)病率正在增加，隨著醫(yī)療的進步，這一人群將繼續(xù)擴大。雖然對公認的高危人群的管理有診療指南，但對其他患者群體的指導需要卻越來越大。在這些人群中，風險意識有限、PCP 預防措施缺乏可能對患者有害。肺孢子菌肺炎的早期診斷有賴于對危險因素及臨床特征的認識及檢測方法的選擇，基因組的測序應該被用來識別治療PCP 的新靶點，這在耐藥疾病的診斷中尤為重要[49]，血漿BDG 檢測和實時PCR的應用可能會提高PCP 診斷水平。TMP/SMX 是所有高危人群預防和治療PCP 的首選藥物，激素治療應更加強調個體化。