卵巢癌腹腔熱灌注化療中常用藥物的選擇

朱文君，郭少偉，李慶霞*

(1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山；2.河北省人民醫(yī)院腫瘤科，河北 石家莊)

0 引言

卵巢癌死亡率一直高居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，主要由于卵巢特殊的解剖位置、漿液性癌常見，因此就診時(shí)約70%處于Ⅲ期或Ⅳ期，5 年生存率僅為40%～45%。從1976 年至2015 年卵巢癌死亡率呈下降趨勢(shì)，死亡率降幅達(dá)33%(10.0/10 萬(wàn)→6.7/10 萬(wàn))，主要由于發(fā)病率降低及治療方法改善[1]，在過(guò)去的40 年里，細(xì)胞減滅術(shù)和化療的新進(jìn)展逐步改善了這些患者的總體生存率，而HIPEC亦成為當(dāng)今治療卵巢癌術(shù)后常規(guī)方案，可以有效清除微小病灶，防止術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)率及病死率。多項(xiàng)回顧性研究均發(fā)現(xiàn)細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC 可以顯著改善卵巢癌患者的總生存時(shí)間，但最佳藥物方案尚不清楚。本文就細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC 治療模式的進(jìn)展闡述其在卵巢癌藥物選擇應(yīng)用現(xiàn)狀做一綜述。

1 HIPEC 的背景知識(shí)

1.1 HIPEC 的發(fā)展歷史

1978 年，Dedrick 等人提出腹膜- 血液屏障的概念，腹腔化療具有重要的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)，存在改善腫瘤細(xì)胞的通路、延長(zhǎng)藥物暴露時(shí)間、增加藥物作用強(qiáng)度、延緩腹膜清除以及克服化療耐藥性的等潛力[2]。1980 年，Spratt 等人[3]首次應(yīng)用術(shù)后腹腔化療聯(lián)合熱療方法臨床治療1 例腹膜假性黏液瘤患者，該患者術(shù)后病程平穩(wěn)，熱療灌注耐受良好，至此開啟了HIPEC 治療腹部腫瘤的新局面。2017 年，HIPEC 已被納入國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 結(jié)直腸癌指南，用于治療選擇性的、可達(dá)到R0 切除的局限腹膜癌性播散患者；2018年，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)婦癌報(bào)告將HIPEC 治療卵巢癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入其中，奠定了HIPEC 治療卵巢癌的新局面。

1.2 HIPEC 的基本原理

(1)熱療作用機(jī)制：正常組織可耐受47℃持續(xù)1h，而惡性腫瘤組織在43℃持續(xù)1h 即可出現(xiàn)不可逆損害[4]，使腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)失活變性，直接抑制DNA 的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，在組織水平導(dǎo)致腫瘤血管血栓形成[5]；激活腫瘤細(xì)胞表達(dá)更多的熱休克蛋白，誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[6]；(2) 腹腔灌注作用機(jī)制：腹腔給藥可直達(dá)病灶，增加局部藥物作用濃度，殺滅術(shù)后殘留在腹腔內(nèi)的微小腫瘤結(jié)節(jié)和游離癌細(xì)胞，而不增加全身化療副反應(yīng)；灌注液流動(dòng)產(chǎn)生的剪切力和沖刷作用可直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[7]；(3)熱療與腹腔化療的協(xié)同作用機(jī)制：熱療增加腫瘤細(xì)胞膜通透性，減少腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的排泄率，使得某些藥物在腫瘤深部的藥物濃度有所提高[8]；熱效應(yīng)可通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞的代謝、激活溶酶體直接殺死S 期和M 期細(xì)胞，而化療藥物主要作用于代謝活躍的M 期細(xì)胞[9]，綜上，熱療聯(lián)合化療可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

2 HIPEC 在卵巢癌中的應(yīng)用情況

2.1 治療模式

卵巢癌公認(rèn)的治療原則是以手術(shù)為主，輔助聯(lián)合化療、放療等綜合治療，故而HIPEC 在卵巢癌中的應(yīng)用主要是以手術(shù)為基礎(chǔ)的治療模式，包括腫瘤細(xì)胞根治術(shù)(CancerRedicalResection，CRR)+HIPEC、腫 瘤 細(xì) 胞 減 滅 術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)+HIPEC、間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(Interval Debulking Surgery，IDS)+HIPEC。可以看出，手術(shù)在卵巢癌的分期與治療中均處于非常重要的地位，早期卵巢癌患者進(jìn)行手術(shù)分期；晚期卵巢癌患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；不適合手術(shù)的晚期患者，也可先行化療，然后再行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

2.2 時(shí)機(jī)選擇

原發(fā)腫瘤切除24h 后殘留G0 期癌細(xì)胞進(jìn)入增殖期，殘留腫瘤增殖速度一般在1 周后恢復(fù)到術(shù)前狀態(tài)；對(duì)比原發(fā)腫瘤，再生腫瘤的生物學(xué)行為會(huì)發(fā)生改變，表現(xiàn)為腫瘤的侵襲性和耐藥性增強(qiáng)。因此，手術(shù)后的HIPEC 應(yīng)盡早開始，盡量在1 周內(nèi)完成( Ⅱ級(jí)證據(jù))。故而HIPEC 應(yīng)用時(shí)機(jī)通常有以下5 種情況[10]：在初治患者達(dá)到最佳CRS 術(shù)后；在IDS 術(shù)后；在初步治療后行二次剖腹手術(shù)證實(shí)病理完全緩解，作為一種鞏固治療；卵巢癌患者第一次復(fù)發(fā)時(shí)；作為晚期卵巢癌患者的一種挽救性治療。

3 HIPEC 常用藥物選擇

對(duì)比卵巢癌全身化療的研究，HIPEC 的藥物治療方案存在顯著差異。目前文獻(xiàn)報(bào)道的用于婦科腫瘤治療中使用的HIPEC 藥物及劑量如下：順鉑(50～150mg/m2)、卡鉑(AUC6 或200～800mg/m2)、奈達(dá)鉑(80～100mg/m2)、洛鉑(50mg/m2)、奧沙利鉑(85～460mg/m2)、紫杉醇(20～175mg/m2)、多烯紫杉醇(有報(bào)道單次總量40mg/m2和60mg/m2)、吉 西 他 濱(50～1000mg/m2)、絲 裂 霉 素(15～35mg/m2)[11]。實(shí)施HIPEC 時(shí)，既可單一給藥，也可聯(lián)合序貫給藥。熱效應(yīng)可增強(qiáng)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、絲裂霉素、紫杉烷類的細(xì)胞毒性(Ⅱ級(jí)證據(jù))[12]，以下對(duì)HIPEC 應(yīng)用中順鉑、卡鉑、紫杉醇這三種常用藥物進(jìn)行探討：

3.1 順鉑

順鉑是婦科惡性腫瘤治療中最常用的腹腔化療藥物，也是目前HIPEC 中應(yīng)用最為廣泛的藥物，其安全性和療效最為肯定。目前回顧性研究中最常見的藥物使用是單獨(dú)順鉑(50-100mg/m2)和順鉑與另一種藥物的聯(lián)合，Van Driel[13]報(bào)道的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，IDS 術(shù)后使用的是以順鉑100mg/m2(40℃、治療1.5h)為基礎(chǔ)的HIPEC 灌注，取得了顯著的獲益，且不增加不良反應(yīng)的 發(fā) 生 率。但Gouy 等 人[14]以 順 鉑50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2和80mg/m2為梯度設(shè)置HIPEC 的灌注濃度，發(fā)現(xiàn)順鉑劑量達(dá)到80mg/m2時(shí)(42℃、治療1h)，出現(xiàn)限制性毒性反應(yīng)，特別是腎毒性發(fā)生率顯著增加，試驗(yàn)的最終結(jié)果表明，對(duì)于最初無(wú)法切除的卵巢癌患者，使用70mg/m2順鉑在42±1℃下使用60min 以上是最合適的方案。2019 版《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(shí)》推薦中國(guó)婦科腫瘤患者接受順鉑進(jìn)行HIPEC 時(shí)(43℃、治療1h)，給藥劑量不宜超過(guò)80mg/m2。Zivanovic 等人[15]以12 例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者(鉑敏感性)在IDS 術(shù)中使用遞增濃度的順鉑作為HIPEC 灌注液，發(fā)現(xiàn)在灌注順鉑100mg/m2時(shí)，腹膜-血漿鉑AUC 比值為19.5，證實(shí)順鉑具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。

3.2 卡鉑卡鉑是Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌靜脈化療給藥方案中常用的鉑類化療藥，也是HIPEC 治療中繼順鉑第二個(gè)常用的鉑類化療藥。Ryu 等人[16]選擇了使用350mg/m2 卡鉑聯(lián)合500 萬(wàn)IU/m2 干擾素的混合物作為HIPEC 灌注液(42-43℃、1.5h) 治療57 例晚期卵巢癌患者，HIPEC 組的中位DFS 明顯高于常規(guī)化療組(48.7 個(gè)月vs.19.8 個(gè)月)。在2018 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上提到30 例晚期卵巢癌患者在接受完全或最佳CRS 或IDS 術(shù)中均使用卡鉑進(jìn)行HIPEC 治療，最大耐受劑量為1115mg/m2；50% 的患者出現(xiàn)3 級(jí)以上并發(fā)癥，貧血發(fā)生率最高( 達(dá)到10%)，沒(méi)有患者死亡[17]。臨床醫(yī)生選擇卡鉑作為灌注藥物時(shí)，需要考慮卡鉑用生理鹽水配伍會(huì)導(dǎo)致理化、藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)等方面的改變，宜選用5%葡萄糖液作為灌注液體。有意思的是，LeSaux 等人[18]報(bào)道的多中心、回顧性研究分析了78 例晚期復(fù)發(fā)性鉑耐藥或鉑敏感的卵巢癌患者的長(zhǎng)期生存率，發(fā)現(xiàn)在鉑耐藥和鉑敏感狀態(tài)的患者之間，總體生存率沒(méi)有顯著差異，說(shuō)明HIPEC 的鉑類藥物灌注液的選擇，不依賴于患者自身是否存在鉑類耐藥情況。

3.3 紫杉烷類

紫衫烷類藥物是除鉑類以外在婦科腫瘤治療中最常用的藥物。紫杉烷類藥物的分子質(zhì)量顯著大于順鉑，腹腔內(nèi)用藥時(shí)極少通過(guò)腹膜屏障，因此，腹腔使用紫杉烷類藥物的毒性反應(yīng)顯著小于靜脈給藥。DeBree 等人[19]對(duì)13 名患者( 包括原發(fā)性和復(fù)發(fā)性疾病患者)進(jìn)行了藥物動(dòng)力學(xué)研究，在2 小時(shí)內(nèi)給予175mg/m2紫杉醇，HIPEC 持續(xù)2 小時(shí)的腹腔-血漿AUC 比值為1462，5 天后的腹腔- 血漿AUC 比值為366，表明紫杉醇在腹腔清除率低，可持續(xù)在腹腔內(nèi)發(fā)揮藥效。與其他藥物相比，紫杉醇分子量高，肝臟代謝能力強(qiáng)，使用紫杉烷類藥物進(jìn)行HIPEC 治療婦科腫瘤的安全性和有效性已在臨床研究中得到驗(yàn)證，且相關(guān)研究幾乎均未報(bào)道超敏反應(yīng)，其不良反應(yīng)大多是可耐受的[20]。MunozCasares等人[21]回顧分析了14 例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者行CRS 后使用以紫杉醇(60mg/m2) 為灌注液的HIPEC，與非HIPEC 組相比，其5 年總生存率分別為58% 和17%(P=0.046)；Kim 等人[22]發(fā)現(xiàn)使用紫杉醇的HIPEC 作為卵巢癌患者術(shù)中鞏固治療，8 年無(wú)進(jìn)展生存率為63.16%，對(duì)照組為29.17%(P=0.027)，HIPEC 組的8 年總生存率為84.21%，對(duì)照組為25.00%(P=0.0004)，其有效性和可行性得到了肯定。Cascales-Campos 等人[23]報(bào)道了使用紫杉醇新輔助治療Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者在接受IDS+HIPEC 治療后，生存結(jié)果優(yōu)于未接受HIPEC 治療的IDS 患者，HIPEC 組患者的中位DFS 明顯優(yōu)于對(duì)照組。Bae 等人[24]使用紫杉醇(175mg/m2)或卡鉑(350mg/m2) 為基礎(chǔ)的HIPEC 灌注液治療在晚期卵巢癌患者，生存率顯著提高：HIPEC 組3 年的DFS 率為56.3%，對(duì)照 組為16.7%( 無(wú)HIPEC)；不同藥物灌注液對(duì)比：紫杉醇組5 年生存率為84.6%，卡鉑組為63%，對(duì)照組為32.8%。與紫杉醇相比，HIPEC 中的卡鉑沒(méi)有顯著的熱協(xié)同作用，這可能是卡鉑組療效欠佳的原因。最近的一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的單中心前瞻性研究[25]，在27 例ⅢC-Ⅳ期卵巢癌患者于新輔助化療后行IDS 術(shù)中給予紫杉醇175mg/m(242℃、1.5h)，與僅行NACT+CRS 對(duì)照組對(duì)比發(fā)現(xiàn)中位PFS 有所延長(zhǎng)(21.3個(gè)月vs.19.7 個(gè)月)，兩組均未達(dá)到中位OS。

4 總結(jié)與討論

綜上所述，卵巢癌治療管理中主要困難仍然是預(yù)防進(jìn)展和復(fù)發(fā)，HIPEC 作為治療卵巢癌術(shù)后常規(guī)方案，顯著改善了卵巢癌患者的總生存時(shí)間。在HIPEC 治療過(guò)程中目前常用藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇等。根據(jù)2019 版《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(shí)》推薦，中國(guó)婦科腫瘤患者接受順鉑進(jìn)行HIPEC 時(shí)，劑量不宜超過(guò)80mg/m2；卡鉑是HIPEC 治療中繼順鉑第二個(gè)常用的鉑類化療藥，需注意的是灌注液應(yīng)為5%葡萄糖，以避免藥效的改變；紫杉醇分子量大，在HIPEC 治療中，腹腔清除率低，藥效發(fā)揮時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)耐受較好，但不同實(shí)驗(yàn)療效差異較大。目前的各研究中HIPEC 應(yīng)用的時(shí)機(jī)、溫度、灌注時(shí)間等均有差異，我們無(wú)法確定HIPEC 方案的最佳藥物或聯(lián)合化療方案。順鉑、紫杉醇在HIPEC 中的應(yīng)用較多，在安全性與療效性方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于HIPEC 化療藥物的選擇是否會(huì)影響療效，目前還沒(méi)有定論，所以HIPEC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案國(guó)內(nèi)外均未達(dá)成共識(shí)，臨床上HIPEC藥物的選擇主要依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。為了進(jìn)一步明確HIPEC的最佳方案以及闡明HIPEC 在卵巢癌治療中的具體作用，接下來(lái)需要對(duì)精確的HIPEC 方案進(jìn)行前瞻性研究，以評(píng)估其療效和安全性。