腦白質(zhì)疏松與AIS 靜脈溶栓預(yù)后相關(guān)性研究進展

樊琦，薛藝東，石倩

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安)

1 腦白質(zhì)的發(fā)病機制

腦白質(zhì)疏松是腦小血管病的一種，臨床上我們通過影像學(xué)可以觀察到皮質(zhì)下或腦室周圍缺血性改變。在缺血性腦梗死患者中很多都合并有腦白質(zhì)疏松的改變[15]。目前學(xué)術(shù)界對于腦白質(zhì)疏松的發(fā)病機制尚存在爭議，較多支持的是腦白質(zhì)疏松是慢性缺血、腦灌注不足等引起腦白質(zhì)脫髓鞘性的一種改變[1]。也有研究認為腦白質(zhì)疏松可能歸因于慢性缺血導(dǎo)致靜脈膠原沉積和受損腦血流自動調(diào)節(jié)[5]。Farrall 和Wardlaw 的研究提示，血腦屏障通透性為與LA 的嚴重程度密切相關(guān)[6]。也有人提出，基因可能與腦白質(zhì)疏松的發(fā)病有關(guān)；此外，基因位點的特征進一步表明參與神經(jīng)炎癥和免疫力的形成腦白質(zhì)疏松[7,8]。也有研究[3]認為對于不同類型的腦白質(zhì)疏松，發(fā)病機制可能有所不同。腦室周圍腦白質(zhì)疏松的病理特征支持其起源于室管膜層損傷，而在解剖上腦室周圍白質(zhì)動脈血的特征提供支持它們來自缺血，而大多數(shù)研究皮層下腦白質(zhì)疏松更支持為長期慢性缺血所致。因此，進行更多研究以確定是否在不同類型的腦白質(zhì)疏松是否發(fā)病機制不同，同時研究不同部位腦白質(zhì)疏松的異質(zhì)性，也可能提供了新的目標治療方法。

2 LA 與急性缺血性腦卒中

缺血性腦卒中具有發(fā)病率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高的特點[25]。目前有研究結(jié)果顯示腦白質(zhì)疏松是缺血性腦卒中的不良危險因素，合并嚴重的腦白質(zhì)疏松的急性缺血性腦卒中患者其發(fā)生神經(jīng)功能缺損的程度可能增加，并且LA 也是急性缺血性腦卒中遠期不良預(yù)后的危險因素[9-11]。有一項研究通過追蹤急性缺血性腦卒中患者合并嚴重WMLs 的3 個月的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，合并重度WMLs 的患者3 個月mRS 評分比不伴LA 者平均高出0.47分(95% CI 0.07～0.87，P=0.02)，研究表明，WMLs 不僅是缺血性腦卒中的高危因素，同時也會增加患者不良預(yù)后[11]。Kuller[14]對3293 例MRI 檢查發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松患者進行隨訪7 發(fā)現(xiàn)，8.44%發(fā)生卒中，其中81%為缺血性，這與前面的研究結(jié)論相似，同時研究也表明腦白質(zhì)嚴重程度是卒中獨立危險因素。

3 LA 與AIS 靜脈溶栓預(yù)后及出血轉(zhuǎn)化研究進展

急性腦梗死(AIS)最有效超早期的血運再通治療是靜脈溶栓。因為AIS 靜脈溶栓后的并發(fā)癥一定程度上限制了AIS 靜脈溶栓率，溶栓后的出血轉(zhuǎn)化是目前最嚴重的并發(fā)癥[17]。目前關(guān)于腦白質(zhì)疏松對急性腦梗死的患者靜脈溶栓后遠期預(yù)后及sICH 相關(guān)性研究越來越多。2015 年的一項研究結(jié)果提示，腦白質(zhì)損傷不僅是AIS患者靜脈溶栓后3 個月不良臨床預(yù)后的獨立預(yù)測因素(OR=1.43，95% CI：1.22-1.69)同時也是癥狀性顱內(nèi)出血的獨立危險因素(OR=2.00，95% CI：1.26-3.16)[12,13]。2016 年Charidimou 等[16]通過對7194 名患者的薈萃分析后，不僅嚴重的腦白質(zhì)疏松會增加癥狀想顱內(nèi)出血的風險(OR=2.53，95% CI：1.92-3.3.4)，腦白質(zhì)疏松也會增加這一風險(OR=1.55，95% CI：1.17-2.06)，進一步統(tǒng)計學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松是不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素(OR=1.61，95% CI：1.44-1.79)。2018 年Yanyan Liu[18]等一項關(guān)于97 名急性缺血性腦卒中進行靜脈溶栓的患者研究，在90 天的隨訪中發(fā)現(xiàn)，中度至重度WMH 患者的出血轉(zhuǎn)化率和中風復(fù)發(fā)率高于其他兩組。中度至重度WMH 是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓不良預(yù)后的危險因素。而輕度WMH 與無WMH 或中重度WMH 患者相比，早期神經(jīng)功能、運動功能恢復(fù)更好[19]。這可能與輕度腦白質(zhì)疏松患者腦側(cè)枝循環(huán)建立較好有關(guān)。2017 年的一個文獻[20]中也指出合并中度或重度WMH 的急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓可能很危險。國內(nèi)也有研究[21]提示腦白質(zhì)疏松程度越高則急性腦梗死靜脈溶栓患者出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率越高，預(yù)后越差，中重度腦白質(zhì)疏松是腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后不良的獨立危險因素。同時也有一項研究提示中重度腦白質(zhì)疏松與急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化無明顯的相關(guān)性，但嚴重的白質(zhì)疏松往往對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后不良預(yù)后有一定的預(yù)測作用[22]。

腦白質(zhì)疏松與急性缺血性腦卒中靜脈溶栓預(yù)后相關(guān)性發(fā)生物學(xué)機制尚未明確，有研究結(jié)果提示急性缺血性腦卒中合并重度的腦白質(zhì)疏松時，靜脈溶栓后患者發(fā)生SICH 與血管內(nèi)皮功能異常及血腦屏障滲透性的增加有關(guān)[24]。腦白質(zhì)疏松是由穿透小血管的內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障破壞引起的，微循環(huán)障礙可能會導(dǎo)致易碎的小血管易碎，導(dǎo)致血管破裂[26]，當發(fā)生急性腦梗死給予靜脈溶栓后，很多小血管也許會發(fā)生缺血后的出血改變，當這些小血管破壞較多時，造成的出血也許就比較嚴重。腦白質(zhì)疏松是慢性缺血、腦灌注不足等引起腦白質(zhì)脫髓鞘性的一種改變[1]有研究[4]發(fā)現(xiàn)，隨著腦白質(zhì)疏松的發(fā)展，血管壁的通透性會增加同時血管周圍間隙也會增大，這樣一來，會使一些平時不能通過血腦屏障的物質(zhì)隨之進入腦間隙和腦實質(zhì)，從而血管自動調(diào)節(jié)擴張能力降低，血管內(nèi)皮功能紊亂，可增加溶栓后sICH 的風險[27,28]。2018 年一項影響腦白質(zhì)疏松相關(guān)因素的分析中提到，跟腦白質(zhì)疏松呈現(xiàn)正相關(guān)的因素有：年齡(β=1.59)，高血壓病史(β=1.06)，顱內(nèi)動脈狹窄(β=0.33)，貧血(β=0.27)，2 型糖尿病(β=0.24)，肌酐(β=0.14)，紅細胞分布寬度(β=0.10)[23]。影響缺血性腦卒中的危險因素與腦白質(zhì)疏松有異曲同工之處，因此在一定程度上腦白質(zhì)疏松程度嚴重的患者其腦梗死危險因素也相對愈多，其發(fā)生急性重型缺血性腦卒中的概率也愈高，臨床預(yù)后也可能因此更差。

但IVT 的好處勝過功能惡化的潛在風險。 因此，IVT(除非另有說明)不應(yīng)僅由于WMH 而被扣留。這也許給我們提供了一個很好的研究方向，我們可以通過觀察腦局部微環(huán)境分子生物學(xué)的變化來具體研究合并腦白質(zhì)疏松的AIS 患者靜脈溶栓后 sICH 及預(yù)后的確切關(guān)系。未來需要更多的研究來證實腦白質(zhì)疏松與AIS靜脈溶栓中的重要性以及兩者相關(guān)的具體機制，為急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓提供更多安全可靠的依據(jù)。