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    VEGF、HIF-1α、COX-2 與慢性糜爛性胃炎的關(guān)系

    2020-12-25 07:45:50梅凱雁李軍茹龔自坤
    關(guān)鍵詞:糜爛性內(nèi)皮細(xì)胞胃炎

    梅凱雁,李軍茹,龔自坤

    (1.青海大學(xué)碩士研究生,青海 西寧;2.青海省中醫(yī)院,青海 西寧;3.青海大學(xué)碩士研究生,青海 西寧)

    0 引言

    慢性糜爛性胃炎(Chronic Erosive Gastritis,CEG),也曾稱之疣狀胃炎、痘疹樣胃炎,是以胃黏膜上皮完整性遭到破壞,但其深度往往不超過1mm,且經(jīng)病理觀察不超過黏膜肌層為主要鏡下表現(xiàn)的疾病[1]。該病多以胃脘痛、惡心、痞滿、嘈雜、噯氣、泛酸為主要臨床表現(xiàn),部分患者可能會(huì)出現(xiàn)嘔血、黑便等情況,也有少數(shù)患者無明顯消化道癥狀,所以,該病目前主要依靠胃鏡檢查和胃黏膜活檢確診,現(xiàn)我國基于內(nèi)鏡診斷的慢性胃炎患病率接近90%[2]。古有《脾胃病》記載:“十人九胃病”,而今世衛(wèi)組織調(diào)查結(jié)果表明,我國各種胃病發(fā)病率累計(jì)可達(dá)80%,慢性胃炎占30%,其中胃癌發(fā)病率更是位居全球首位,這些駭人聽聞的數(shù)據(jù)足以讓人毛骨悚然。CEG 患者病程較長,可沿慢性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-不典型增生-胃癌的路線進(jìn)展,因此,CEG 不僅降低了人們的生活質(zhì)量,也大大危害了人們的心理健康。

    盡管各家意見不盡相同,總結(jié)起來可能的病因不外乎幽門螺桿菌感染、膽汁反流、藥食不良刺激、精神因素、自身免疫等有關(guān),治療主要是抑酸、胃黏膜保護(hù)及抗HP 三聯(lián)/四聯(lián)療法,雖有一定療效,但副作用較大且復(fù)發(fā)率較高,故研究者現(xiàn)多將目光投向微觀領(lǐng)域,通過對相關(guān)因子研究來輔助慢性糜爛性胃炎的治療及防變?,F(xiàn)將近20 年來關(guān)于VEGF、HIF-1α、COX-2 與CEG 形成及病理生理的研究進(jìn)展記錄如下。

    1 VEGF 與CEG 的關(guān)系研究

    1.1 概述

    血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),也叫血管通透因子。VEGF 能直接特異地促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生,從而增加血管通透性,進(jìn)一步改變細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境,使血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖,并通過參與細(xì)胞間粘附來達(dá)到血管形成的目的。也有研究顯示,VEGF 的表達(dá)程度與某些細(xì)胞分化、腫瘤轉(zhuǎn)移呈明顯相關(guān),所以臨床現(xiàn)也用于判斷癌癥預(yù)后。

    1.2 功能

    通常認(rèn)為,在低氧環(huán)境下VEGF 可通過以下四個(gè)途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管新生:(1)內(nèi)皮細(xì)胞膜上相應(yīng)受體與之結(jié)合后實(shí)現(xiàn)自身磷酸化,再進(jìn)一步激活有絲分裂原活化蛋白激酶,從而發(fā)揮有絲分裂原作用,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生;(2)通過提高血漿酶原活化因子(PA)和血漿酶原活化因子抑制因子-I(PAI-1)的mRNA 表達(dá),以活化血漿酶原活化因子、水解細(xì)胞外蛋白,最終完成新生毛細(xì)血管的形成的過程;(3)借助細(xì)胞小囊泡器迅速提高血管通透性。(4)通過改變細(xì)胞外基質(zhì),誘導(dǎo)血漿蛋白酶原活化物和活化物抑制劑-1,從而提高內(nèi)皮細(xì)胞中組織因子等物質(zhì)的水平,以促血管生長?,F(xiàn)有新研究提出,VEGF 還可通過介導(dǎo) PLCγ1、PI3K-AKT 的生成,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖;在外傷、炎癥、腫瘤生長或缺氧等影響下,病理局部誘導(dǎo)產(chǎn)生 VEGFs、EGF、bFGF 這類促血管生長因子,從而達(dá)到細(xì)胞增殖和初期的遷移血管新生的目的。

    1.3 臨床研究

    有研究表明,VEGF 能讓胃黏膜上皮細(xì)胞增生并使消化道盡量免受侵害,在胃黏膜防御中起重要作用,其中黃芪建中湯[3]、潰瘍平[4]、健脾愈瘍顆粒[5]等中藥均可通過促進(jìn)大鼠胃粘膜組織VEGF 蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)損傷胃黏膜修復(fù)的目的。卜煜鋒[6]通過免疫組化法檢測出陰性對照組近乎正常胃黏膜組織和陽性實(shí)驗(yàn)組病灶部位旁開5cm 處平坦組織中VEGF 表達(dá)均低于疣狀隆起部位,也由此推斷適當(dāng)?shù)腣EGF 表達(dá)有益于病灶部位血管的新生從而達(dá)到修復(fù)上皮的作用,而表達(dá)過度則會(huì)引起病灶組織病理性增殖,從而形成疣狀隆起。另外,VEGF 也有助于重建結(jié)締組織和誘導(dǎo)細(xì)胞遷移和分化,是胃癌的發(fā)生發(fā)展中不容小覷的因素[7]。

    血管內(nèi)皮生長因子促細(xì)胞、血管、組織新生的能力不僅僅局限于胃腸道,在女性月經(jīng)期也有體現(xiàn)[8],研究表明,在孕酮撤退后12h,VEGF 及HIF-1α 到達(dá)峰值,從而使子宮內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)化。同樣,VEGF 與腦出血[9]、糖尿病腎病[10]、妊娠期高血壓[11]等各種疾病均有密切關(guān)系,此處不再一一贅述。

    2 HIF-1α 與CEG 的關(guān)系研究

    2.1 概述

    缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1),屬氧依賴型轉(zhuǎn)錄激活因子的一種,由于主要在缺氧狀態(tài)下表達(dá),也因此被稱低氧誘導(dǎo)因子-1。HIF-1 主要由HIF-1α 和HIF-1β 兩個(gè)亞單位構(gòu)成,而前者主要承擔(dān)活性亞基的功能[12]。HIF-1α 在常氧下可被快速水解,所以處正常氧飽和度的細(xì)胞中基本檢測不到HIF-1α 亞基的表達(dá),而在缺氧狀態(tài)下,HIF-1α 亞基的降解被抑制,從而調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄,其中包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮素-1(ET-10)等。

    2.2 功能

    HIF-1α 的靶基因表達(dá)后可參與一系列生理過程,如細(xì)胞生存、凋亡,血管形成及能量代謝等,使機(jī)體順應(yīng)缺氧環(huán)境,幫助穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。另外,HIF-1α 還可參與生理性缺氧如干細(xì)胞微環(huán)境、胚胎發(fā)育,以及多種病理情況如腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過程,且發(fā)揮重要作用。

    2.3 臨床研究

    有研究表明,HIF-1α 以抑制 IL-8、c-Myc 活性為主[13],可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖生存能力、促進(jìn)新生血管出芽,對慢性糜爛性胃炎胃黏膜修復(fù)有較好的促進(jìn)作用,另外,HIF-1α 在低氧條件下可通過增加對VEGF 的轉(zhuǎn)錄而最終實(shí)現(xiàn)血管內(nèi)皮增殖[14]。隨后,劉翠云等人在關(guān)于HIF-1α 和HIF-2α 在胃癌細(xì)胞中調(diào)控的研究中證實(shí)HIF-1 主要表現(xiàn)為在缺氧早期迅速升高,之后快速下降[15],若持續(xù)缺氧可導(dǎo)致HIF-1α 的過表達(dá),最終引起癌變,在適時(shí)改善缺氧情況則僅僅會(huì)引起胃黏膜血管的新生,從而杜絕癌變的發(fā)生。并由此推測適當(dāng)?shù)牡脱跽T導(dǎo)細(xì)胞分化和血管的生成,起到對胃黏膜的保護(hù)作用。除此之外,在缺氧條件下部分HIF-1α可通過影響蛋白質(zhì)的生成適應(yīng)缺氧環(huán)境的變化,達(dá)到維持體內(nèi)氧平衡的效果[16],從而部分改善組織缺氧情況,抑制胃癌的形成。

    當(dāng)然,作為轉(zhuǎn)錄激活因子的一種,HIF-1α 不僅對胃黏膜組織細(xì)胞具有促增長作用,也能借助HIF-1α 低氧高表達(dá)的特性促進(jìn)骨形成耦聯(lián)血管的新生,從而促進(jìn)骨的生長[17]和骨折部位的斷骨愈合[18]。同時(shí)HIF-1α 在多種病理情況如膝骨關(guān)節(jié)病滑膜纖維化[19]及多種腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。

    2.4 HIF-1α 與VEGF

    VEGF 對HIF-1α 通路高度敏感,在缺氧時(shí),VEGF 編碼基因的缺氧反應(yīng)元件(HRE)可使HIF-1α 積聚并與HIF-1β 結(jié)合形成功能性轉(zhuǎn)錄激活因子,與HRE 聯(lián)合用于促進(jìn)VEGF mRNA 轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。HIF-1α 在低氧條件下可參與多種病理情況:如血管增殖、腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移,作為其靶基因之一,VEGF 也可通過多種方式促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、誘導(dǎo)腫瘤血管形成。如外國學(xué)者Palazon 等人[20]證實(shí),HIF-1α 磷酸化后可誘導(dǎo)VEGF 靶基因的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)微血管和側(cè)支循環(huán)的形成,進(jìn)而推動(dòng)腫瘤細(xì)胞的生長、分化過程。

    也有臨床實(shí)驗(yàn)[6]曾通過對比正常人與疣狀胃炎患者胃粘膜組織HIF-1α 與VEGF 的表達(dá)情況,得出HIF-1α 與其下游因子VEGF 在疣狀隆起部位表達(dá)均明顯高于對照組,且兩種因子的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān),由此推論,其可能參與了疣狀胃炎的形成和發(fā)展。另外,聞麗芬、徐靜等人發(fā)現(xiàn)人[21]參皂苷濃度與NSCs 細(xì)胞中HIF-1a-VEGF 通路水平呈正相關(guān),且不同濃度下通路水平均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,從而驗(yàn)證前人HIF-1a 蛋白與VEGF 蛋白能通過旁分泌、自分泌等形式誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化,使功能損傷的腦組織得到有效恢復(fù)的推測。

    3 COX-2 與CEG 的關(guān)系研究

    3.1 概述

    環(huán)氧酶(cyclo-oxygen-ase,COX),是前列腺素(PGs)合成初始步驟中的關(guān)鍵性限速酶。COX 包括2 種結(jié)構(gòu)亞型,即結(jié)構(gòu)型COX-1 和誘導(dǎo)型COX-2。前者多存在正常的組織和細(xì)胞,反之,在生理狀況下幾乎檢測不到COX-2 的存在。

    3.2 功能

    在COX-2 在受到各種生物、物理及化學(xué)因子刺激后可催化產(chǎn)生PGs,進(jìn)而介導(dǎo)炎癥過程,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。COX-2可通過催化花生四烯酸、誘導(dǎo)產(chǎn)生血栓烷、激活HIF-1a 等一系列過程,參與惡性腫瘤的發(fā)生;另外,COX-2 還能通過提高凋亡抑制基因 Bcl-2 蛋白表達(dá)、減低凋亡蛋白 Bax 表達(dá)的雙重作用,促進(jìn)前列腺素E2(PGE2)的生成,抑制細(xì)胞凋亡,最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

    3.3 臨床研究

    有實(shí)驗(yàn)證實(shí)[22],胃潰瘍組大鼠胃黏膜COX-2 mRNA 在第三天表達(dá)最多隨后下降,顯著高于正常組大鼠,由此可見適量COX-2可促進(jìn)胃上皮細(xì)胞增生,增強(qiáng)胃黏膜抵抗應(yīng)激性損傷的能力。另外,一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,COX-2 的表達(dá)與細(xì)胞增殖抗原Ki-67 呈正相關(guān)[23-24];COX-2 及其催化產(chǎn)物PGE2 通過增加VEGF 及其受體Flt-1,F(xiàn)lk-1/KDR 以及血管生成素-1 的表達(dá)從而促進(jìn)血管及淋巴管的生成[25]。

    近期調(diào)查表明COX-2 在多種惡性腫瘤中均出現(xiàn)表達(dá)過高。在孫海兵等人[26]的一項(xiàng)研究中檢測出COX-2 蛋白在胃癌組織中的表達(dá)高于正常組織,且與腫瘤分化、浸潤程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、腫瘤病理分期相關(guān);此后,吳縣斌等人也明確了COX-2 也可使疣狀胃炎向胃癌發(fā)展[27]。張平[28]研究發(fā)現(xiàn),青蒿琥酯可能通過下調(diào)COX-2、PGE 2 和EP 1 表達(dá),抑制ERK/MAPK 和PI3K/Akt 通路的激活,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞上皮質(zhì)間轉(zhuǎn)化(EMT),最終降低人未分化胃癌細(xì)胞(HGC-27)的侵襲能力;另外[29],siRNA 可通過介導(dǎo)HIF-1α、COX-2 基因沉默,從而切斷血管過度增殖過程,降低消化系統(tǒng)惡變的可能性;以上研究也正與COX-2 抑制劑可使胃腸道腫瘤的發(fā)生率和死亡率下降40%的調(diào)查相符[30]。

    4 結(jié)論及展望

    當(dāng)代人生活水平較前明顯提高,隨之而來的不當(dāng)生活方式、精神壓力等不良刺激使得眾人中十之有九都有胃黏膜損傷,從而導(dǎo)致慢性胃炎、胃潰瘍,甚至胃癌等多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生。以上三種因子就在慢性糜爛性胃炎的發(fā)生發(fā)展的生理、病理過程中發(fā)揮重要的作用。

    本文現(xiàn)將前人部分研究所得展示如上,站在巨人的肩膀上并不能使我們止步不前,反而為我們進(jìn)行下一步探索指明了方向,我們也更該深入探究VEGF、HIF-1α、COX-2 與慢性糜爛性胃炎的關(guān)系,從而遏制CEG 的發(fā)展,降低其復(fù)發(fā)率,為更多病患謀福祉。

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