紅細胞分布寬度與肝膽惡性腫瘤關(guān)系研究進展

麥麥提依明·買買吐爾遜，買買提·依斯熱依力，克力木·阿不都熱依木,*

(1.新疆醫(yī)科大學 ，新疆 烏魯木齊；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院自治區(qū)普外微創(chuàng)研究所，新疆 烏魯木齊；3.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院微創(chuàng)，疝和腹壁外科，新疆 烏魯木齊)

0 引言

原發(fā)性肝膽惡性腫瘤是臨床常見的惡性腫瘤之一，肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在全世界癌癥相關(guān)死亡中位居第二，在發(fā)達國家癌癥相關(guān)死亡中位居第六[1]。膽管癌(cholangiocarcinoma，CC)和膽囊癌(gallbladder cancer，GBC)的發(fā)病率低于肝細胞癌(HCC)，其主要原因早期診斷困難，臨床表現(xiàn)無特異性，具有高度侵襲性，預后差[2]。目前外科手術(shù)切除是HCC、CC 及GBC 是唯一安全有效的治療方法，但成功與否取決于腫瘤分期、生物學特性和切除的邊緣的完整性。故肝膽惡性腫瘤的早期診斷，治療顯得尤為重要。

紅細胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)是反映循環(huán)紅細胞大小變異性和異質(zhì)性的指標[3]，其包括RDW-SD(RDW標準差)和RDW-C(RDW 變異系數(shù))，作為一種常規(guī)測量和自動生成的血液參數(shù)，因其便宜且易于測量，并有助于評估各種疾病的預后，最近引起了學者們的廣泛關(guān)注。長期以來，RDW 一直被認為是研究特定貧血病因的指標，如缺鐵、鐮狀細胞病、骨髓增生異常和慢性肝病疾病指標。近年來隨著對RDW 的深入研究，發(fā)現(xiàn)RDW 是評估許多非血液學疾病的嚴重程度或預后的一個有價值的指標；如心血管系統(tǒng)疾病[4]、呼吸系統(tǒng)疾病[5]、創(chuàng)傷及炎癥性疾病[6]、自身免疫性疾病[7]等。更多的研究證據(jù)表明，RDW 可能與多種惡性腫瘤，如腎細胞癌、胃癌、肺癌、間皮瘤、卵巢癌、食管癌、肝細胞癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等診斷或預后中發(fā)揮重要作用[8]。

1 紅細胞分布寬度與肝惡性腫瘤關(guān)系

肝細胞癌(HCC)是肝膽系統(tǒng)常見的癌癥，是世界第六大常見的癌癥。在2014 年中國腫瘤數(shù)據(jù)顯示，肝癌新發(fā)病例為36.5 萬例，肝癌病死病例約為31.9 萬[9]。對于單個肝癌患者來說，預后評估至關(guān)重要，因為其極大地影響了最佳治療方案的選擇。在過去的幾年中，已經(jīng)確定了肝癌的諸多預后因素，但是這些因素單獨或聯(lián)合使用時，還不足以預測這類癌癥的預后。因此，探索新的預后因素具有重要的臨床研究價值。

Wei 等[10]回顧性分析110 名接受治療的原發(fā)性肝癌患者與68 名健康對照組RDW 值，發(fā)現(xiàn)肝癌患者的入院RDW 值明顯高于正常對照組。此外，RDW 值與肝功能如白蛋白、總膽紅素和凝血酶原時間(prothrombin time，PT)顯著相關(guān)。他們的研究還發(fā)現(xiàn)，RDW 的增加與Child-Pugh 分期一致，推測RDW 可能是肝癌的另一個預后因素。Zhao 等[11]分析106 例肝癌根治性切除術(shù)的患者，分為高RDW 組(＞14.5%，n=28)和低RDW 組(＜14.5%，n=78)，用Kaplan-Meier 曲線分析，RDW 高的患者無病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)顯著降低。在多變量Cox 回歸模型中，RDW 與HCC 的OS 獨立相關(guān)，危險比(hazard ratio，HR)為1.89(95%CI：1.41-2.83)。

Smirne 等[12]發(fā)表的評估RDW 在肝癌預后中作用的研究中，分析了回顧性收集的208 例肝癌患者的建模組和獨立前瞻性收集的106 例肝癌患者的驗證組。低RDW 組(RDW ≤14.6%)的中位生存期為1026 天，而高RDW 組為282 天(HR=0.43；95%CI：0.31-0.60，P＜0.0001)。根據(jù)RDW 值將HCC 患者分為四個四分位數(shù)，隨著RDW 四分位數(shù)的增加，中位生存率逐漸降低。在驗證組中，RDW＜14.6%的患者中位生存期為868 天，而RDW＞14.6%的患者中位生存期為340 天。在建模組中，RDW＜14.6%的患者1 年、2 年和3 年生存率分別為79%、57%和42%，而RDW＞14.6%的患者分別為48%、29%和18%。在建模組和驗證組中，RDW增加與死亡率升高獨立相關(guān)，HR 分別為每增加1%增加1.13 和1.39。

在一項有442 名受試者的前瞻性多中心隊列研究中，探討了RDW 在預測索拉非尼治療肝癌患者生存率中的作用，其中OS 為主要研究終點，中位隨訪時間為7.1 個月，發(fā)現(xiàn)基線RDW 與OS顯著相關(guān)，HR 為1.23(95%CI：1.12-1.29)[13]。雖然以上的研究表明RDW 在肝癌預后中有一定的作用價值，但RDW 在肝癌中預后中作用機制還尚未清楚，有待進一步深入研究。

2 紅細胞分布寬度與膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系

膽道系統(tǒng)惡性腫瘤是原發(fā)于膽道上皮細胞的惡性腫瘤，通常包括肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICCA)、肝門/肝門部膽管癌(hilarcholangiocarcinoma，HCCA)、遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)和膽囊癌(GBC)。2013 年，我國癌癥登記區(qū)膽囊癌、膽管癌發(fā)病率為3.92/10 萬，人群標準化發(fā)病率為2.42/10 萬，與世界水平相當[14]。因其早期臨床癥狀無特異性，具有高度侵襲性，預后極差，5 年生存率僅2% ～5%[15]。尋找新的預后指標對膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷和預后評估具有重要臨床應(yīng)用價值。

Xie 等[16]收集了108 例被確診為膽囊癌的患者數(shù)據(jù)，通過與119 名健康對照者的比較中發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，GBC 患者的RDW 水平顯著升高(15.7±2.4 vs 13.5±0.6；P=0.000)。此外，III+IV 期GBC 患 者 的RDW 水 平 高 于I+II 期(16.1±2.5 vs 14.9±2.0，P=0.011)。相 關(guān) 分 析 表 明，RDW 與TNM 分 期呈 正 相 關(guān)(CI=0.302，P=0.002)。GBC 患 者 的RDW 截 止 值 為14.5%(AUC=0.757，95%CI=0.677-0.838，P=0.000)。 單 因 素logistic 回歸和多因素logistic 回歸分析表明，RDW 是GBC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

Li 等[17]研究團隊，對292 例連續(xù)入組的肝門部膽管癌根治術(shù)患者進行回顧性研究，線性相關(guān)分析顯示，RDW 與白細胞計數(shù)(P=0.007)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(P=0.02)、血紅蛋白(P＜0.001)、白蛋白(P＜0.001)有關(guān)。在多變量分析中，RDW 是OS 的獨立預后因素(HR=1.755，95%CI 1.311-2.349，P＜0.001)。認為RDW 升高可作為全身炎癥反應(yīng)的指標，促進HC 的生長和轉(zhuǎn)移，RDW 對HC 患者術(shù)后OS 的預測可能具有臨床意義。

在一項納入128 例膽囊癌患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，RDW與總膽紅素、白細胞計數(shù)、血沉呈正相關(guān)(P＜0.002)，與血小板計數(shù)無關(guān)(P＜0.643)。RDW 與腫瘤標志物CA 19-9(P＜0.003)、癌胚抗原(P＜0.003)和CA 125(P＜0.002)呈顯著相關(guān)。在IVB 期，高RDW 患者(78%)明顯多于正常RDW 患者(21.8%)，但結(jié)果無統(tǒng)計學意義(P＜0.073)[18]。得出RDW 可作為GBC 患者腫瘤負擔和疾病的替代生物標記物。上述幾項研究揭示了RDW 與膽道惡性腫瘤之間相關(guān)性，提示RDW 可能是膽道惡性腫瘤患者疾病進展的潛在標志，但RDW 與膽道惡性腫瘤分期和轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性仍然需要進行更深入的研究。

3 紅細胞分布寬度在肝膽惡性腫瘤中的作用機制

盡管許多研究表明RDW 的增加與肝癌的預后較差有關(guān)，但這種聯(lián)系的基本機制仍不清楚。RDW 的增加是由于調(diào)節(jié)紅細胞穩(wěn)態(tài)的結(jié)果，涉及受損的紅細胞生成和紅細胞降解，因此，我們推測RDW 在肝膽惡性腫瘤中的臨床價值可以部分歸因于慢性炎癥和高水平氧化應(yīng)激。既往普遍認為慢性非可控性炎癥是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展固有特征[19]，肝膽惡性腫瘤是典型的炎癥相關(guān)性癌癥，超過90%的肝癌發(fā)生發(fā)展與肝損傷和炎癥的有關(guān)[20]，由于各種慢性細菌感染、病毒感染、銅和鐵等物質(zhì)的沉積、肝膽結(jié)石刺激、長期膽汁淤積以及慢性酒精中毒導致的慢性炎癥都可導致肝膽惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

歐 洲 一 項 參 與 了296 例 包 括HCC(n=125)，GBC(n=137)，ICCA(n=34)患者的，炎癥和代謝生物標志物與肝膽惡性腫瘤風險關(guān)系的前瞻性巢式病例對照研究中，發(fā)現(xiàn)調(diào)整生活方式因素、糖尿病、肝炎感染和肥胖等因素后，高濃度的C 反應(yīng)蛋白(creactive protein，CRP)、白 細 胞 介 素-6(interleukin-6，IL-6)、C 肽和非高分子量脂聯(lián)素與肝癌的發(fā)病風險相關(guān)(IRR =1.90；95%CI=1.30-2.77；P=0.001)。CRP 也與GBC 風險相關(guān)(IRR=1.22；95%CI=1.05-1.42；P=0.01)。谷 氨 酰 胺 脫 氫 酶(GLDH)與HCC(IRR=1.62；95%CI=1.25-2.11； P=0.0003)和ICCA(IRR=10.5；95%CI=2.20-50.90；P=0.003)的風險相關(guān)[21]。可以說明炎癥的生物標志物水平升高與HCC 的發(fā)生風險增加有關(guān)。此外還有多項研究表明，CRP 升高可預測肝癌的生存期[22]和復發(fā)率[23]。中性粒細胞，淋巴細胞比率(NLR)是一個容易獲得的炎癥標志物，也被證明與HCC 的預后有關(guān)[24]。

氧化應(yīng)激是以氧化劑和抗氧化劑防御之間的平衡為特征的一種狀態(tài)，與增強活性氧的生成和對核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的損傷有關(guān)。大多數(shù)慢性疾病中較常見，包括癌癥、糖尿病、心血管疾病、炎癥性疾病、肝衰竭和慢性腎臟疾病[25]。肝細胞和炎癥細胞中的活性氧和氮通過多種機制加速肝癌的發(fā)生發(fā)展，包括細胞因子和生長因子的轉(zhuǎn)錄和激活、氧化性DNA 損傷、DNA 甲基化和肝細胞損傷[26]。

RDW 升高與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)釋放細胞因子有關(guān)。氧化應(yīng)激直接損害紅細胞，導致紅細胞存活縮短，導致RDW 升高。SIMBA 等[27]研究了血清抗氧化劑對社區(qū)老年婦女RDW 的影響，在這項研究中，硒作為抗氧化劑水平的標志物是RDW 的獨立預測因子，提示抗氧化狀態(tài)可能影響RDW 并，RDW 升高與臨床預后差有關(guān)。

既往研究表明，RDW 與CRP、血沉等炎癥生物標志物呈正相關(guān)[28]。肝實質(zhì)的持續(xù)損傷也與促炎細胞因子如白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的釋放有關(guān)。IL-6 抑制促紅細胞生成素(EPO)的產(chǎn)生并下調(diào)EPO 受體，從而最終損害有效的促紅細胞生成并導致異細胞增多[29]。氧化應(yīng)激對紅細胞穩(wěn)態(tài)和存活有深遠影響，高水平的氧化應(yīng)激誘導的紅細胞損傷和縮短的紅細胞存活[30]。因此，可以進一步假設(shè)RDW 在肝膽惡性腫瘤中的臨床價值可以歸因于炎癥和氧化應(yīng)激。

4 小結(jié)與展望

肝膽惡性腫瘤作為臨床常見的惡性腫瘤，其早期癥狀隱匿，侵襲性強，預后差，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學技術(shù)不斷發(fā)展，對肝膽惡性腫瘤分子發(fā)病機制進一步深入研究，不斷完善有臨床價值的預后指標，結(jié)合相關(guān)影像學檢查，作出肝膽惡性腫瘤的可靠診斷，提高早期診斷率，對早期患者及時行手術(shù)治療?，F(xiàn)有研究指出RDW 可能是肝膽惡性腫瘤預后標志物，與其之間存在統(tǒng)計學上的顯著關(guān)聯(lián)，RDW 與肝膽惡性腫瘤的相互作用可能是由炎癥反應(yīng)介導的。因為大部分的關(guān)于RDW 與肝膽惡性腫瘤的臨床研究均為回顧性研究，樣本量較小，使得研究存在一定的局限性。因此，需要更多的大樣本、前瞻性研究及相應(yīng)的動物、體外實驗來加以確認，RDW 與肝膽惡性腫瘤之間的相關(guān)性，除此之外RDW 受許多因素的影響，如嚴重貧血、腎功能、糖尿病和肝功能異常等。因此，在解釋肝膽惡性腫瘤RDW 的價值時也應(yīng)考慮這些因素，同時對于RDW 在惡性腫瘤中的作用價值機制進一步深入研究。