化療相關(guān)惡心嘔吐研究進(jìn)展

黃洋，鎖嬌嬌,2，何垠波，孫愚，朱江★

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都；2.四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心，四川 成都）

0 引言

化療引起的惡心嘔吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting CINV）是腫瘤化療中最常見(jiàn)的副作用，在無(wú)有效干預(yù)的情況下，約90%的腫瘤患者可能發(fā)生惡心嘔吐[1-3]，患者將惡心嘔吐列為化療期間最令人痛苦和恐懼的副作用[4-6]。嚴(yán)重的CINV可影響醫(yī)生對(duì)化療藥物的選擇，也會(huì)增加患者對(duì)化療的排斥。最新研究表明，對(duì)包括惡心和嘔吐在內(nèi)的化療相關(guān)癥狀進(jìn)行最佳管理，可以改善患者的生活質(zhì)量，提高總體生存率[7]。本文將對(duì)CINV目前研究進(jìn)展作一綜述，望能提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)CINV的關(guān)注。

1 CINV發(fā)生的機(jī)制

CINV是一個(gè)復(fù)雜的多因素過(guò)程，由多種神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)，包括血清素、P物質(zhì)和多巴胺[8-9]?；熣T導(dǎo)這些神經(jīng)遞質(zhì)釋放，隨后刺激它們?cè)谙馈⒋竽X皮層、丘腦和前庭區(qū)域等傳入神經(jīng)末梢的同源受體，然后，這些信號(hào)被投射到位于腦干背側(cè)的孤束核（NTS），該核協(xié)調(diào)嘔吐、腸道收縮和放松等自主過(guò)程。神經(jīng)遞質(zhì)同時(shí)與位于腦后區(qū)化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)（chemoreceptor trigger zone）的受體相互作用，從而激活NTS。CINV一般出現(xiàn)在化療后的急性期（0-24小時(shí)）和遲發(fā)期（化療開(kāi)始后24小時(shí)以上）。急性CINV主要通過(guò)腸外迷走神經(jīng)傳入物中血清素與5-HT3受體的結(jié)合介導(dǎo)。而P物質(zhì)激活神經(jīng)激肽-1 （NK1）受體發(fā)生在中樞位置，主要在極后區(qū)和NTS區(qū)，這是遲發(fā)性CINV的主要機(jī)制。這些不同的病理生理學(xué)決定了急性和遲發(fā)性CINV需要不同的給藥方法。

2 目前止吐藥物的發(fā)展現(xiàn)狀

目前預(yù)防和治療CINV主要有5-羥色胺3受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine receptor antagonist，5HT3-RA）、神 經(jīng) 激肽 -1受體拮抗劑（Neurokinin-1 receptor antagonist，NK1-RA）和糖皮質(zhì)激素（主要是地塞米松）三種。此外，非典型抗精神病藥物奧氮平，多巴胺D1和D2受體拮抗劑，5 -羥色胺5-HT2A和5-HT2C受體拮抗劑，研究發(fā)現(xiàn)也能有效的對(duì)抗CINV[10-11]。

EMA和美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一代5-HT3受體拮抗劑包括多拉司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊和托品司瓊，已被臨床證實(shí)安全有效，其主要的區(qū)別在于使用劑量、給藥途徑和成本。目前上市的唯一一個(gè)第二代5-HT3拮抗劑是帕諾洛司瓊，它與第一代藥物的區(qū)別在于其更高的止吐效果，更長(zhǎng)的半衰期和與NK1受體信號(hào)通路的協(xié)同性[12]。在多項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，帕洛諾司瓊已被證明在接受低度致吐化療（Moderately emetogenic chemotherapy MEC）和高度致吐化療（Highly emetogenic chemotherapyHEC）治療的腫瘤患者的CINV急性期、遲發(fā)期和總體期（0-120 h）比第一代5-HT3拮抗劑更有效。

經(jīng)批準(zhǔn)的口服NK1拮抗劑有三種：阿瑞匹坦、奈圖匹坦（與帕洛諾司瓊的固定組合，稱(chēng)為NEPA）和羅拉匹坦。NK1拮抗劑的最大的優(yōu)勢(shì)在于能預(yù)防惡心，尤其是延遲惡心。日本一項(xiàng)納入了173名婦科腫瘤患者的研究顯示阿瑞匹坦對(duì)于急性和遲發(fā)性CINV均有良好療效，特別是對(duì)于卡鉑導(dǎo)致的遲發(fā)性CINV患者完全緩解（CR）率顯著升高，順鉑治療急性和遲發(fā)性CINV患者CR率也明顯升高。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，在應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑三天化療方案的腫瘤患者中，應(yīng)用阿瑞匹匹坦聯(lián)合地塞米松及帕洛諾司瓊?cè)?lián)止吐方案和推遲一天應(yīng)用相同止吐方案治療相比，阿瑞匹坦延遲一天給藥為接受順鉑化療的患者提供了更好的遲發(fā)性惡心保護(hù)作用，可見(jiàn)阿瑞匹匹坦對(duì)于遲發(fā)性惡心嘔吐的良好療效。令有研究發(fā)現(xiàn)口服NEPA對(duì)接受鉑類(lèi)或蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合環(huán)磷酰胺（AC）方案的患者在總體惡心控制方面明顯優(yōu)于單用口服帕洛諾司瓊，而目前沒(méi)有有效證據(jù)證實(shí)阿瑞匹坦和羅拉匹坦在聯(lián)合地塞米和5-HT3拮抗劑時(shí)具有預(yù)防惡心的作用[13-15]。與5-HT3拮抗劑聯(lián)合地塞米松相比，阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3拮抗劑及地塞米松在急性期、遲發(fā)期和總體期均顯示出顯著降低CINV的作用。阿瑞匹坦、NEPA和羅拉匹坦之間的主要區(qū)別在于它們的半衰期不同，奈圖匹坦和羅拉匹坦的半衰期更長(zhǎng)，只允許在化療當(dāng)天給藥，而阿瑞匹坦在需要在化療的第1-3天給藥。

3 目前止吐藥物在CINV中的使用規(guī)范

多國(guó)癌癥支持治療協(xié)會(huì)（MASCC）/歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)（ESMO）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）共同制定了止吐指南。對(duì)于接受HEC（包括AC）治療的患者，建議使用NK1拮抗劑、5-HT3拮抗劑和地塞米松的三聯(lián)止吐方案或奧氮平，NK1拮抗劑，5-HT3拮抗劑和地塞米松四聯(lián)止吐方案，并指出必要時(shí)可在化療前3天開(kāi)始給予預(yù)防治療。對(duì)于接受卡鉑治療（任何劑量）的患者，MASCC/ESMO指南推薦使用NK1拮抗劑、5-HT3拮抗劑和地塞米松的三聯(lián)方案進(jìn)行預(yù)防性治療，而ASCO和NCCN指南建議，三聯(lián)方案僅適用于AUC≥4 mg/mL/min治療劑量的患者。

4 中醫(yī)中藥治療

西藥在止吐治療中種類(lèi)眾多，但均未取得突破性進(jìn)展，而祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)越來(lái)越受到廣大臨床工作者的關(guān)注。中醫(yī)藥內(nèi)外治法在緩解CINV方面優(yōu)勢(shì)明顯。耳穴壓豆是在耳廓穴位上使用外物進(jìn)行刺激，從而達(dá)到防治疾病的一種方法。中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)認(rèn)為：耳穴與臟腑經(jīng)絡(luò)相通，當(dāng)人體患病時(shí)會(huì)在耳廓的相應(yīng)部位出現(xiàn)壓痛感，耳穴壓豆法通過(guò)神經(jīng)反射來(lái)抑制臟腑的病理興奮灶，達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血、改善臟腑功能，而使減輕癥狀。有研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用耳穴壓豆手法和旋覆代赭湯口服，愈顯率為84.78%，可以較好地防治乳腺癌術(shù)后化療引起的惡心嘔吐。張婧也認(rèn)為耳穴壓豆聯(lián)合昂丹司瓊防治化療后惡心嘔吐效果顯著。除耳穴壓豆以外，艾灸或穴位貼也有眾多研究成果，普遍認(rèn)為選用足三里穴位貼敷或艾灸，可以明顯改善患者急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐[16-18]。

5 目前面臨的重要挑戰(zhàn)

近年來(lái)止吐藥物的發(fā)展和臨床止吐觀念的逐漸深入，止吐藥物的效果有所改進(jìn)，國(guó)外學(xué)者提出患者惡心嘔吐自我管理（NVSM）行為的概念，即對(duì)患者進(jìn)行包括服用止吐藥、調(diào)整飲食、運(yùn)用心理策略、營(yíng)造愉悅的環(huán)境等綜合行為減輕患者惡心嘔吐的發(fā)生。我國(guó)的醫(yī)務(wù)工作者也逐漸認(rèn)識(shí)到運(yùn)用各種手段控制CINV的必要性。希望更多的心理干預(yù)、音樂(lè)療法、中醫(yī)中藥以及更多的醫(yī)務(wù)人員參與到控制CINV的治療中來(lái)，最終降低化療所致惡心嘔吐的發(fā)生率。