高血壓心肌肥厚發(fā)生機(jī)制及其研究進(jìn)展

蔣瑞遠(yuǎn)，薛明明

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室，內(nèi)蒙古 呼和浩特）

0 引言

醫(yī)學(xué)研究表明，在我國中老年患者中高血壓（hypertension）的患病率約為25%，其中近半數(shù)高血壓患者合并有心肌肥厚[1]。心肌肥厚（myocardial hypertrophy）是一種有效的心肌代償功能，左心室肥厚（ left ventricular hypertrophy，LVH）是高血壓狀態(tài)下，心臟通過代償功能所做出適應(yīng)性改變，主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞（cardiomyocyte）肥大，蛋白質(zhì)合成增加，收縮力增強(qiáng)。但失代償后會出現(xiàn)心肌收縮力減退和心力衰竭。研究表明高血壓LVH是冠心病，心肌梗死，腦卒中等諸多心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)性因素[2]。隨著對高血壓臨床流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)雖對患者的血壓加以控制但是心肌肥厚依舊會出現(xiàn)，此外更有研究表明患者在患有高血壓疾病之前也可以出現(xiàn)LVH[3]。可見LVH的產(chǎn)生除了心臟壓力與負(fù)荷加重外，還存在其它的致病因素。本綜述集中總結(jié)了近年來有關(guān)LVH的研究成果。

1 LVH的分類

通過超聲測量相對室壁厚度（左室壁厚度與舒張期左內(nèi)徑之比），LVH可分三類[4]。①向心性肥厚，相對室壁增加；②離心性肥厚，相對室壁厚度無增加；③向心性重塑，相對室壁厚度增加而左室質(zhì)量不增加。

2 LVH發(fā)病機(jī)制

2.1 血流動力學(xué)因素-壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷

血流動力學(xué)超負(fù)荷是指通過機(jī)械拉伸的直接作用以及激活神經(jīng)體液因子的間接作用從而引起LVH[5]。壓力負(fù)荷造成向心性心肌肥厚，是由于機(jī)械拉伸刺激了肌節(jié)平行性增長，室壁增厚而心室容量保持正常，從而保持了正常的室壁應(yīng)力使得心臟收縮舒展功能得以進(jìn)行。容量負(fù)荷時(shí)造成離心型肥厚，是由于機(jī)械拉伸刺激了肌節(jié)串聯(lián)式增長，室壁增厚伴心室擴(kuò)張，心臟壓力負(fù)荷加重，刺激了心肌纖維蛋白合成，心肌細(xì)胞體積增大，肌節(jié)增多，同時(shí)伴有間質(zhì)增生，最終導(dǎo)致該種心室肥厚的產(chǎn)生。在由血流動力學(xué)所引起的LVH，機(jī)械拉伸過程中，存在多重離子通道的開放和關(guān)閉，使得MAPK通路被激活，誘導(dǎo)相關(guān)基因如MAPK家族，包括ERK,c-Jun氨基末端激酶（JNK）和P38激酶等表達(dá)發(fā)生變化，最終導(dǎo)致LVH。

2.2 非血流動力學(xué)因素-神經(jīng)體液及細(xì)胞因子

壓力超負(fù)荷可以引發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活、氧化應(yīng)激及自噬、細(xì)胞因子的釋放等一系列變化，從而刺激心臟組織產(chǎn)生各種神經(jīng)體液及細(xì)胞因子并通過兩種途徑導(dǎo)致心肌肥厚，第一條途徑，直接刺激細(xì)胞生長。第二條途徑，作為次級信號分子參與細(xì)胞對壓力負(fù)荷增加的適應(yīng)性反應(yīng)。

2.2.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)

研究表明高血壓引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮后通過激活心肌細(xì)胞表達(dá)的β和a1腎上腺素能受體，而引起心肌肥厚（兩受體分別激活P38-MPAK通路和PKC、calcineurin-NFAT通路），有研究表明兒茶酚胺可促進(jìn)心肌蛋白合成增多，心肌間質(zhì)膠原沉積過多而發(fā)生心肌纖維化，最終導(dǎo)致心肌肥厚[6]。

2.2.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）

有研究表明腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是LVH的另一個(gè)重要的影響因素。RAAS活性具有顯著改變原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓中LVH的發(fā)展和消退的作用[7]，其中血管緊張素II（AngII）是RAAS的關(guān)鍵效應(yīng)因子，具有升血壓、收縮血管、促進(jìn)細(xì)胞生長和血管生成、增強(qiáng)交感神經(jīng)活性、有助于醛固酮（aldosterone,ALD）的分泌與鈉水潴留等作用。研究表明，當(dāng)血流動力學(xué)負(fù)荷條件不變時(shí)，心臟AngII不會改變心臟大小及其功能。但在患有高血壓的動物中，心臟Ang II通過AT1R通路具有增強(qiáng)炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡（最可能通過下調(diào)PI 3-激酶和Akt），最終導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化[8]。AT1 受體亞型通過對血壓、水、電解質(zhì)平衡以及垂體激素分泌的調(diào)節(jié)從而起到關(guān)鍵性的作用。醛固酮（aldosterone，ALD）水平的升高還可導(dǎo)致心肌膠原蛋白增加，心室組織間質(zhì)纖維化最終引起左心室離心性肥厚[9]。

2.2.3 氧化應(yīng)激與自噬

通過研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病理狀態(tài)均可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，如AngⅡ濃度的增加、高胰島素血癥、心臟的機(jī)械性刺激 以及炎癥等胞外刺激信號，都可促使心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧ROS并激活下游氧化還原敏感信號通路如：P38-MAPK、NF-κB、calcineurin-NFAT還可與Ca2+相互調(diào)節(jié)使啟動信號持續(xù)放大繼而引發(fā)心肌肥厚[10-11]。

自噬是機(jī)體利用溶酶體將功能異常的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，降解為有用的物質(zhì)其目的是維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。同時(shí)，自噬與心肌肥厚的形成緊密相關(guān)。研究表明，運(yùn)用異丙腎上腺素對H9C2細(xì)胞造心肌肥厚模型時(shí)，可檢測到在早期心肌肥厚形成過程中，自噬呈現(xiàn)被抑制的狀態(tài)，而在后期時(shí)自噬又表現(xiàn)為過度激活狀態(tài)[12]，由異丙腎上腺素誘導(dǎo)心肌肥厚模型后發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞體積增大的同時(shí)p62 表達(dá)下降、becline-1 和 LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)增加，在鈣敏感受體后自噬水平下降，心肌肥厚癥狀得到緩解。通過這些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)部分病理性心肌肥厚發(fā)生的同時(shí)伴有自噬水平的增高[13]。自噬與心肌肥厚存在雙向調(diào)節(jié)作用，自噬水平過高或過低都會導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生[14]。

2.2.4 細(xì)胞因子

①TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子β）與特定的細(xì)胞上的受體結(jié)合后將特定生長因子磷酸化，特定的生長因子將信號傳遞到細(xì)胞核內(nèi)激活c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因，促進(jìn)心肌細(xì)胞DNA的復(fù)制、RNA和蛋白質(zhì)合成，最終導(dǎo)致心肌肥厚。研究發(fā)現(xiàn)，血流壓力負(fù)荷增加可以激活心臟TGF-β信號并促進(jìn)其表達(dá)[15]。TGF-β1在TGF-β超家族中活性最強(qiáng)的亞型，也是心肌中表達(dá)的生長因子之一，TGF-β1生物學(xué)作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括依賴Smad的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和不依賴Smad的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[16]。研究表明TGF-β1對心肌肥大的作用，是通過直接誘導(dǎo)完成的[17-18]；②堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF或FGF2）研究表明bFGF可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的分化與增值及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增值，進(jìn)而誘發(fā)心肌肥厚[19]。當(dāng)機(jī)體的容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷增加時(shí)，心肌細(xì)胞會合成并且分泌bFGF，使bFGF mRNA和蛋白表達(dá)上調(diào)，bFGF與心肌細(xì)胞表達(dá)的功能受體結(jié)合誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)心肌肥大[20]；③炎癥因子 炎癥因子可分為促炎性因子和抗炎性因子兩類。促炎性因子包括白介素-1β、腫瘤壞死因子-α等?？寡仔砸蜃影ò准?xì)胞介素（IL）-1受體拮抗劑、IL-10等[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓引起的壓力超負(fù)荷性心肌肥厚本身能夠使TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)增加，并且TNF-α、IL-1β和IL-6可以互相促進(jìn)表達(dá)進(jìn)而引起纖維組織增生，大量膠原纖維產(chǎn)生，導(dǎo)致心肌肥厚病情的加重[22]。

2.3 基因轉(zhuǎn)錄的活化

以上導(dǎo)致心肌肥厚的因素均是通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活原癌基因（如c-fos、c-myc、c-jun等）或胚胎基因，改變相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而造成心肌肥厚。所以胚胎基因激活是病理性心肌肥大分子水平的另一特征[23]。心房利鈉因子（atrial natri uretic factor，ANF）、β-肌球蛋白重鏈（β-myosin heavy chain，β-MyHC）和 α-骨骼肌動蛋白（a-skelet al actin，SKA）等是目前檢測較多的胚胎基因[24]。在壓力過載或應(yīng)激反應(yīng)的情況下NFAT、MEF2、NFKB、GATA4、GATA6等多種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),是胚胎基因再表達(dá)的重要環(huán)節(jié)，也是誘發(fā)心肌肥厚的因素。

2.4 非編碼RNAs(ncRNAs)信號通路

長鏈非編碼RNA是細(xì)胞內(nèi)含量最豐富的非編碼RNA,近年來有研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用。2014年Han等人通過研究確定了第一個(gè)心臟保護(hù)性的長鏈非編碼RNA Mhrt（myosin heavy chain associated RNA transcripts），即肌球蛋白重鏈7 （myosin heavy chain 7，Myh7） 的反義轉(zhuǎn)錄物，源自MYH7基因座，是成人心臟中第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的心臟特異性lncRNA。長鏈非編碼RNA Mhrt在正常生理?xiàng)l件下大量表達(dá)，在壓力超負(fù)荷下下調(diào)。有研究表明Brg1-Hdac-Parp染色質(zhì)抑制因子復(fù)合物，介導(dǎo)的Mhrt轉(zhuǎn)錄的抑制是心肌病發(fā)展的必要步驟，如果Mhrt表達(dá)恢復(fù)就可以保護(hù)心臟免于肥大和衰竭的發(fā)展[25]。研究發(fā)現(xiàn)，與心臟另一種相關(guān)的心肌肥厚相關(guān)因子lncRNA（cardiac hypertrophy related factor，CHRF）通過直接與拮抗心肌肥厚分子miRNA-489結(jié)合并下調(diào)其表達(dá)水平，通過上調(diào)下游髓樣分化初級應(yīng)答基因88進(jìn)一步激活NF-KB系統(tǒng)來誘導(dǎo)心肌肥[26]。

綜上所述，心肌肥厚的發(fā)生機(jī)制具有復(fù)雜多樣，有很多發(fā)病機(jī)制仍未被發(fā)現(xiàn)，隨著科研技術(shù)的不斷發(fā)展，高血壓性心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制必將得到更加透徹的研究。