中藥夏枯草抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張佳，王棟，李明花

（1.山西省中醫(yī)藥研究院，山西 太原；2.北京振東光明藥物研究院，北京）

0 引言

夏枯草為唇形科植物夏枯草Prunella vulgaris L.的干燥果穗，為多年生草本植物。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為它具有散結(jié)消腫，清熱解毒，祛痰止咳，清火明目的作用[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，夏枯草含有三萜類、甾體類、黃酮類、香豆素類、有機(jī)酸和多糖等藥效成分，其中多糖作為夏枯草主要藥效成分之一，它具有抗菌、抗炎、抗病毒[2,3]，抗腫瘤[4,5]，降血壓[6,7]，提高免疫力[8]，降血糖[9]，保護(hù)肝功能[10]，鎮(zhèn)咳祛痰[11]等藥理作用，尤其是抗腫瘤作用尤為突出，是近年來研究的熱點。

隨著人口的增長和老齡化等既定危險因素的日益普遍，腫瘤的發(fā)生率正在增加。2012年全世界新增癌癥病例約1410萬例，死亡人數(shù)為820萬人。欠發(fā)達(dá)國家的死亡率與較發(fā)達(dá)的國家相比，比率高出8%至15%[12]。目前對腫瘤的治療方法主要有手術(shù)切除術(shù)，其創(chuàng)傷較大以及會有可怕的術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生；還有放射治療，化學(xué)治療和靶向治療等，但存在毒副作用均較大，較為昂貴，易產(chǎn)生耐藥性等不利因素[13-16]。因此，尋找高效，低毒，不易被耐受的中藥及中藥提取物來治療腫瘤迫在眉睫。

1 夏枯草抗腫瘤機(jī)制研究

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)夏枯草具有較好的抗腫瘤作用，主要是從促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，影響腫瘤細(xì)胞侵襲能力等三個方面來發(fā)揮抗腫瘤作用的。

2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡

癌癥是一種細(xì)胞因損傷或惡變而獲得無限增殖能力的疾病，而逃避細(xì)胞凋亡是癌細(xì)胞的重要特征之一。研究發(fā)現(xiàn)夏枯草抗腫瘤作用可能是通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡來實現(xiàn)的，如調(diào)節(jié)凋亡蛋白的表達(dá)或者抑制相關(guān)通路蛋白或基因的表達(dá)等。張樂樂[17]等的體外研究表明夏枯草提取物PVE對B-CPAP細(xì)胞凋亡有顯著促進(jìn)作用，PVE的促凋亡作用可能與抑制bcl-2蛋白表達(dá)有關(guān)。華杰[18]研究發(fā)現(xiàn)熊果酸能抑制TPC-1細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其作用機(jī)制可能與活化線粒體凋亡通路、阻滯細(xì)胞周期在S期、抑制PI3K/PTEN/AKT/mTOR信號通路有關(guān)。商豫鳳[19]在體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)夏枯草提取物通過抑制PI3K/AKT/m-TOR通路并激活凋亡相關(guān)蛋白發(fā)揮抗LY8腫瘤作用，夏枯草提取物對LY8荷瘤小鼠具有明顯的抗腫瘤效應(yīng)，且具有較輕的毒性。郝淑蘭[20]等研究發(fā)現(xiàn)陰性對照組及低中高劑量組含藥血清處理SGC7901細(xì)胞后，各組細(xì)胞凋亡率分別為：（6.053±0.223）%、（9.117±1.583）%、（23.663±3.428）%、（37.707±1.328）%，細(xì)胞凋亡率隨軟堅散結(jié)膠囊含藥血清劑量的增加而升高。軟堅散結(jié)膠囊含藥血清能誘導(dǎo)人胃癌SGC7901細(xì)胞凋亡；其作用機(jī)制可能是通過抑制VEGF蛋白表達(dá)，調(diào)控ERK信號通路，抑制ERK磷酸化（p-ERK）表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[21]。

3 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖

腫瘤細(xì)胞的增殖與細(xì)胞周期相關(guān)，細(xì)胞周期失控，導(dǎo)致腫瘤的無限繁殖。研究發(fā)現(xiàn)夏枯草可以通過調(diào)控細(xì)胞周期蛋白或者復(fù)合物的表達(dá)或線粒體的活化等來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。熊燚[22]等研究發(fā)現(xiàn)在2～200mg/mL的濃度范圍內(nèi)夏枯草作用24h對TT細(xì)胞增殖有明顯抑制作用。夏枯草能抑制TT細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其機(jī)制可能與活化線粒體凋亡通路有關(guān)。方翌[23]等發(fā)現(xiàn)夏枯草提取物EESP誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-8凋亡，通過抑制CCND2表達(dá)，干擾細(xì)胞周期素家族復(fù)合物的形成，抑制細(xì)胞增殖。夏枯草能抑制人甲狀腺癌K1細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其胞漿內(nèi)凋亡蛋白 Bax、細(xì)胞色素 C（Cyto C）、Caspase-9、活化 Caspase-3（Cleaved Caspase-3）表達(dá)增多，其機(jī)制可能與活化線粒體凋亡通路有關(guān)[24]。高宇[25]研究發(fā)現(xiàn)軟堅散結(jié)膠囊各劑量濃度含藥血清作用于腎透明細(xì)胞癌7860細(xì)胞24、48、72小時后各劑量組均可抑制7860細(xì)胞的增殖，軟堅散結(jié)膠囊含藥血清可抑制人腎透明細(xì)胞癌7860細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)7860細(xì)胞凋亡增多，細(xì)胞分化周期阻滯在G0/G1期。軟堅散結(jié)膠囊含藥血清可通過抑制7860細(xì)胞Notch和PI3K/Akt信號通路，調(diào)控Bc1-2、Bax蛋白和基因的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。阻滯Notch信號通路可下調(diào)p-Akt蛋白表達(dá)水平，阻滯PI3K/Akt信號通路可抑制NICD蛋白的表達(dá)，且阻滯Notch或PI3K/Akt信號通路均可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。熊燚[26]研究發(fā)現(xiàn)夏枯草作用24 h對HUM-CELL 0097細(xì)胞、K1細(xì)胞、TT細(xì)胞、FTC-133細(xì)胞、SW579細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為12.91、2.43、3.44、6.95、31.15 mg/mL。最高抑制濃度為分別為 20.00、80.00、40.00、86.88、100.00 mg/mL。夏枯草對不同病理類型的人甲狀腺癌細(xì)胞均有不同程度的抑制增殖作用，在本實驗研究的5種細(xì)胞株中，K1細(xì)胞對夏枯草作用最敏感。

4 影響腫瘤細(xì)胞的侵襲能力

腫瘤細(xì)胞具有侵襲能力，主要是細(xì)胞粘著和連接相關(guān)的成分（如ECM、CAM）發(fā)生變異或缺失，相關(guān)信號通路受阻，細(xì)胞失去與細(xì)胞間和細(xì)胞外基質(zhì)間的聯(lián)結(jié)，易于從腫瘤上脫落等有關(guān)。張靜[27]等研究發(fā)現(xiàn)中藥夏枯草處理后較處理前T24細(xì)胞FasLmRNA表達(dá)水平均明顯高于對照組（P＜0.05）；而且FasLmRNA表達(dá)水平隨中藥夏枯草作用濃度增加顯著上調(diào)，中藥夏枯草不同濃度組比較均有顯著性差異（P＜0.05）；隨中藥夏枯草作用濃度升高，T24細(xì)胞侵襲能力明顯增強(qiáng)，不同濃度組比較均有顯著性差異（P＜0.05）。中藥夏枯草在一定時間內(nèi)均可上調(diào)人膀胱癌細(xì)胞系T24細(xì)胞FasLmRNA的表達(dá)，而且這種上調(diào)作用在一定范圍內(nèi)呈劑量依賴性，可使膀胱癌細(xì)胞的侵襲能力增強(qiáng)。鄭學(xué)芝[28]等發(fā)現(xiàn)夏枯草處理組細(xì)胞體積變小，懸浮細(xì)胞增多，食管癌Eca-109細(xì)胞增殖率、侵襲力和轉(zhuǎn)移能力降低，并呈量效和時效關(guān)系。夏枯草提取物可抑制食管癌Eca-109細(xì)胞體外侵襲和轉(zhuǎn)移。陳暢輝[29]等研究發(fā)現(xiàn)夏枯草處理后較處理前SW480細(xì)胞FasL mRNA表達(dá)水平均明顯高于對照組，F(xiàn)asL mRNA表達(dá)水平隨夏枯草作用濃度增加顯著上調(diào)，隨著夏枯草作用濃度升高，SW480細(xì)胞侵襲能力明顯增強(qiáng)?？梢?，夏枯草對機(jī)體來說，可視為一把雙刃劍。

5 小結(jié)與展望

夏枯草具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、降血壓、降血糖、保護(hù)肝功能、鎮(zhèn)咳祛痰等藥理作用，在臨床上廣泛應(yīng)用。本文通過總結(jié)國內(nèi)外文獻(xiàn)及臨床研究，闡述了夏枯草通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，影響腫瘤細(xì)胞侵襲能力等三個方面來發(fā)揮抗腫瘤作用。但夏枯草及夏枯草提取物的抗腫瘤具體作用機(jī)制及相互間的交叉作用還不完全明確，仍需要進(jìn)一步的研究探索。中藥夏枯草的高效，低毒，多靶點的抗腫瘤作用，具有更廣闊的發(fā)展前景。