股骨頭壞死中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

李揚(yáng)，曹玉凈，劉超

（河南省中醫(yī)院，河南 鄭州）

0 引言

股 骨 頭 壞死 ( avascular necrosis of the femoral head， ANFH) 又叫做股骨頭缺血性壞死，是指由于股骨頭血供中斷、受損和凝血纖溶系統(tǒng)紊亂引起骨細(xì)胞、骨髓成分壞死及隨后的修復(fù)，最終導(dǎo)致股骨頭結(jié)構(gòu)改變、塌陷，引發(fā)髖關(guān)節(jié)出現(xiàn)功能障礙，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響[1]。在中醫(yī)中股骨頭壞死屬于“骨蝕”“骨痹”“骨痿”，其發(fā)生的原因是腎精虧損，腎氣不足，使得骨骼不能正常得到保護(hù)，且出現(xiàn)血液淤堵的情況，長(zhǎng)時(shí)間會(huì)影響到新骨的生長(zhǎng)，破壞骨質(zhì)[2]。近年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)緩解ANFH 的早期塌陷及癥狀的緩解得到進(jìn)一步的研究證實(shí)，本文將從股骨頭缺血性壞死中醫(yī)病因病機(jī)、辨證分型、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等方面系統(tǒng)綜述近幾年的研究進(jìn)展。

1 病因病機(jī)

《素問(wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)篇》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名目骨蝕?！薄鹅`樞·刺節(jié)真邪篇》曰：“虛邪之賊傷人也……其深入，內(nèi)搏與骨則為骨痹”。股骨頭缺血性壞死的發(fā)生與肝腎虧虛、脾胃失養(yǎng)、受到外傷導(dǎo)致血液瘀滯有相關(guān)性；腎氣是骨髓的根本，也是先天的根本，而脾則是運(yùn)化的基礎(chǔ)，同時(shí)也是后天的根本，腎主藏精而與骨合，腎虛則髓減骨枯；脾胃后天充養(yǎng)腎精，體內(nèi)寒濕導(dǎo)致脾生痰，以至于對(duì)血脈造成阻塞?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)專家對(duì)于該病有著不同的認(rèn)識(shí)：姜宏[3]認(rèn)為股骨頭壞死的主因是腎虛血瘀，腎氣對(duì)骨髓有著巨大的影響，一旦腎精虧損就會(huì)導(dǎo)致骨髓缺乏，骨骼失去濡養(yǎng)而致本病；李盛華等[4]則認(rèn)為：該病的發(fā)生與肝腎虧虛、脾胃失運(yùn)、氣滯血瘀密切相關(guān)，其中肝腎虧虛為主要病因，氣滯血瘀為關(guān)鍵因素，脾胃失運(yùn)為重要誘因。李泰賢等[5]更是總結(jié)出了早、中、晚三期辨證：早期為痰瘀阻絡(luò)型，中期為經(jīng)脈痹阻型，后期為肝腎虧虛型。在臨床上對(duì)于ANFH 有著不同的認(rèn)識(shí)，但是也都是圍繞著虛、痰、瘀這三個(gè)方面闡述的。因此，中醫(yī)對(duì)于該病的治療往往是遵循溫陽(yáng)補(bǔ)腎、健脾化痰、活血化瘀的原則。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 以溫陽(yáng)補(bǔ)腎為主要治法的研究

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為， 腎為先天之本，主藏精，生髓，腎氣足能充髓益精， 滋養(yǎng)筋骨，使筋骨強(qiáng)勁；腎精虧虛則骨髓生化無(wú)源，腎氣衰則筋骨痿，骨骼失養(yǎng)?！峨y經(jīng)》云:“足少陰氣絕, 即為骨枯”；《圣濟(jì)總錄- 諸痹門(mén)》曰：“腎脂不長(zhǎng)，則髓涸而不行，骨乃痹而其癥內(nèi)寒也”；腎主骨生髓而藏精，腎衰精乏，骨髓化源不足，骨則失養(yǎng)；故補(bǔ)腎法可強(qiáng)筋健骨從而有效防治股骨頭壞死。鄒海淼等[6]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腎虛會(huì)導(dǎo)致人體的下丘腦-垂體-靶腺軸出現(xiàn)功能紊亂的情況，使得免疫力逐漸降低；同時(shí)，腎虛還會(huì)引起體內(nèi)缺乏微量元素，導(dǎo)致各元素之間失衡，從而不利于正常發(fā)育，對(duì)骨骼及關(guān)節(jié)功能均會(huì)造成影響，最終導(dǎo)致ANFH 發(fā)生。童培建等[7]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)右歸飲灌胃組大鼠含藥血清較蒸餾水灌胃組大鼠能明顯提高成骨細(xì)胞增殖，對(duì)ALP 及OPG 的含量能夠起到大大提升的作用，并降低了RANKL 含量，加快壞死骨的微循環(huán)重建，從而促進(jìn)生成新骨。李磊、鮑遠(yuǎn)等[8，9]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿提取物淫羊藿苷可通過(guò)誘導(dǎo)VEGF 增殖及成熟，促進(jìn)成骨分化相關(guān)基因的表達(dá)，顯著增加鈣結(jié)節(jié)沉積和骨的微循環(huán)重建，從而有效治療早期ANFH。袁普衛(wèi)等[10]對(duì)正常家兔及SANFH骨髓基質(zhì)干細(xì)胞分離、篩選、培養(yǎng)，對(duì)第3 代家兔 BMSCs 使用補(bǔ)腎活血方含藥血清進(jìn)行干預(yù)，使用MTT 法進(jìn)行觀察，最終得出補(bǔ)腎活血方能夠明顯促進(jìn)股骨頭壞死家兔 BMSCs 增殖和分化。張翔等[11]應(yīng)用大腸桿菌脂多糖聯(lián)合醋酸潑尼松龍誘導(dǎo) SANFH 模型，實(shí)驗(yàn)組采用補(bǔ)腎活血方灌胃，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法( enzyme linked immunosorbent assay，ELISA) 檢測(cè)用藥前后腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α) 、骨保護(hù)素(osteoprotegerin, OPG) 水平和股骨頭 B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因( B-cell lymphoma，Bcl-2) 、半胱氨酸蛋白酶-3( Caspase-3) 表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方通過(guò)調(diào)節(jié) APN-AMPK 信號(hào)傳導(dǎo)通路中 APN、TNF-α /OPG、Bcl-2 /Caspase-3 表達(dá)，對(duì)兔 SANFH 發(fā)揮有效干預(yù)。宋紅梅等[12]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)補(bǔ)腎方能通過(guò)激活RANKL/RANK/OPG 通路將SANFH 股骨頭組織中OPG 的表達(dá)進(jìn)行提高，對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的功能及活性有很好的刺激效果。

2.2 以健脾化痰為主要治法的研究

脾胃為氣血生化之源，脾主運(yùn)化，主四肢肌肉而統(tǒng)血；脾虛運(yùn)化失職，脾氣虛則氣血生化乏源，筋骨失其氣血濡養(yǎng)而不榮，故發(fā)為“骨蝕 ”“骨痿”。田能等[13]通過(guò)健脾活血方家兔灌胃、血脂檢測(cè)、免疫組化染色等研究發(fā)現(xiàn)健脾類中藥能夠有效降低 TG、CHO，促進(jìn)VEGF 的生成，從而防治SANFH?？紫橛⒌萚14]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)健脾化痰類中藥可通過(guò)調(diào)節(jié) BMP- 2、 TGF-β1 及 SMAD 蛋白表達(dá)來(lái)促進(jìn)壞死股骨頭局部微循環(huán)的重建。

2.3 以活血化瘀為主要治法的研究

《靈樞·賊風(fēng)篇》曰：“若有所墮墜，惡血在內(nèi)而不去……而遇寒，則血?dú)饽Y(jié)，與故邪相襲，發(fā)為痹痛。”氣為血之帥，血為氣之母，氣血充盈，統(tǒng)攝有權(quán)，氣血暢通，骨骼得以滋養(yǎng)而強(qiáng)勁有力；一旦氣血出現(xiàn)不和的狀態(tài)就會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。氣滯會(huì)引發(fā)血行不暢，血瘀則造成氣行受阻，營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，閉塞不通，骨骼失養(yǎng)而導(dǎo)致ANFH 的發(fā)生。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，引發(fā)ANFH 的重要誘因是骨內(nèi)微循環(huán)出現(xiàn)障礙，而這一障礙的發(fā)生是血流變學(xué)及血液黏度發(fā)生了改變而導(dǎo)致的[15]。眭承志、何升華等[16，17]研究發(fā)現(xiàn)，血流瘀滯可引起骨內(nèi)微循環(huán)障礙，降低了成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的代謝能力，骨重建出現(xiàn)失衡狀態(tài)，最終造成骨壞死。潘珊珊等[18]實(shí)驗(yàn)顯示活血通絡(luò)湯可通過(guò)調(diào)節(jié)股骨頭壞死家兔中 BMP2 濃度及下調(diào) Jagged1 的基因表達(dá)，促進(jìn)壞死股骨頭的骨修復(fù)及血管生成。 胡昌凱等[19]采用桃紅四物湯干預(yù)大鼠創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死進(jìn)程中GPR48 表達(dá)，通過(guò)觀察樣本大體外觀、組織形態(tài)學(xué)、空骨陷窩率發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯可對(duì)GPR48 的表達(dá)有促進(jìn)作用。

3 討論與展望

近年來(lái)，隨著現(xiàn)代中藥藥理研究的進(jìn)一步發(fā)展和中藥萃取工藝的成熟，單味藥及中藥提取物的報(bào)道逐漸增多，這也成為中醫(yī)藥治療股骨頭壞死新的靶點(diǎn)；同時(shí)，隨著分子生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，有效利用間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)治療骨關(guān)節(jié)疾病成為一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題，而這其中需要研究的問(wèn)題是骨向分化及調(diào)控途徑。經(jīng)過(guò)相關(guān)的研究證實(shí)了部分中藥能夠有效地促進(jìn)其分化和增殖，這為以后的中醫(yī)藥治療股骨頭壞死指出了新的方向[20]。