ELR+CXC類(lèi)趨化因子在消化系統(tǒng)腫瘤中應(yīng)用的研究進(jìn)展

張文俊，羅洪亮，樓茜潔

(南昌大學(xué)a.第二附屬醫(yī)院胃腸外科； b.研究生院醫(yī)學(xué)部2019級(jí),南昌 330006)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率明顯增加，腫瘤細(xì)胞在發(fā)展過(guò)程中需經(jīng)歷復(fù)雜的生理及病理過(guò)程，如細(xì)胞分化、細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡及基因表達(dá)等[1]。腫瘤細(xì)胞在其生長(zhǎng)增殖、侵蝕、轉(zhuǎn)移及預(yù)后生物學(xué)行為中涉及眾多細(xì)胞因子。目前研究較多的是趨化因子在各種疾病(如心血管疾病、腫瘤、炎癥等)發(fā)生發(fā)展中的作用。趨化因子主要由白細(xì)胞分泌，對(duì)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等有明顯的趨化作用，在人體炎癥中發(fā)揮著不可替代的作用[2]。目前，趨化因子在消化系統(tǒng)腫瘤(如肝癌、腸癌、胃癌、食管癌等)發(fā)生發(fā)展中的作用報(bào)道不多。而ELR+CXC是含有特殊基因序列類(lèi)趨化因子，與消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)，ELR+CXC能與多種細(xì)胞及因子(包括腫瘤細(xì)胞本身)相互作用、或者通過(guò)不同類(lèi)型的信號(hào)傳導(dǎo)通路間接調(diào)節(jié)和控制腫瘤細(xì)胞的生命活動(dòng)，刺激腫瘤細(xì)胞的增殖分化，改變腫瘤細(xì)胞周邊的局部微環(huán)境，調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及遷移[3]。CABRERO DE LAS HERAS等[4]報(bào)道了CXC類(lèi)趨化因子亞型(CXCL1-17)在結(jié)直腸癌中的作用，認(rèn)為CXCL1-17能吸引淋巴和中性粒細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞表面的相應(yīng)受體抑制和刺激免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)和抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展，將來(lái)可能作為結(jié)直腸癌的生物學(xué)檢測(cè)標(biāo)記。目前，ELR+CXC在消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及病理機(jī)制研究不多，本文就ELR+CXC在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的作用作一綜述，以期在消化系統(tǒng)腫瘤的靶向治療中提供相應(yīng)的思路及線(xiàn)索。

1 趨化因子及ELR+CXC概述

趨化因子是一種低分子量蛋白分子，大小在8～14 kDa，由70～100個(gè)氨基酸組成，與細(xì)胞膜上同源性G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后可引發(fā)一系列生物學(xué)反應(yīng)，從而引發(fā)細(xì)胞生命活動(dòng)的改變，定向趨化運(yùn)動(dòng)和遷移相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞因子，參與人體多種生理過(guò)程。至今，發(fā)現(xiàn)人有50多種趨化因子，主要表達(dá)于免疫細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等，在人體免疫防御和免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵性的作用[5]。根據(jù)趨化因子兩個(gè)保守絲氨酸的殘基位置以及之間的氨基酸不同，可將其分為4種亞型，CXC類(lèi)亦稱(chēng)為α類(lèi)趨化因子，如IL-8(interleukin-8)、CXCL1等；CC類(lèi)又稱(chēng)為β類(lèi)趨化因子，如MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)；CX3C類(lèi)，如Fractalkine；C類(lèi)，如Lymphotactin。目前所發(fā)現(xiàn)的趨化因子主要屬于α類(lèi)和β類(lèi)。在分子結(jié)構(gòu)上，皆通過(guò)二硫鍵折疊成以自由的N-端、3個(gè)反向折疊的β-片層和α螺旋的羧基端(C-端)為特征的二級(jí)結(jié)構(gòu)[6]。CXC是趨化因子超家族中的重要成員，定位于人第4號(hào)染色體q12—13區(qū)帶，在淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等上有相應(yīng)的受體，當(dāng)其與相應(yīng)受體結(jié)合后，能定向驅(qū)動(dòng)細(xì)胞移動(dòng)，尤其在炎性反應(yīng)中，能定向?qū)准?xì)胞移向炎癥反應(yīng)部位，在血管的生成、細(xì)胞免疫、胚胎發(fā)育及分化、血管生長(zhǎng)、淋巴器官的發(fā)育和功能、創(chuàng)傷愈合、腫瘤生成分化與增殖以及抗腫瘤治療等中起著關(guān)鍵性的作用。又根據(jù)第一個(gè)半胱氨酸(Cys)前是否有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(Glu-Leu-Arg)序列(ELR)，分為ELR+CXC和ELR-CXC兩類(lèi)趨化因子，屬于G蛋白偶聯(lián)跨膜受體。目前，ELR+CXC類(lèi)趨化因子具有CXCL1-17種亞型，不僅表達(dá)于正常組織器官中，如肺、肝、胃、腸、骨髓等，而且在多數(shù)腫瘤組織和轉(zhuǎn)移組織器官中亦有表達(dá)；ELR+CXC類(lèi)趨化因子具有免疫調(diào)節(jié)作用，能定向趨化中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞[7-8]。有研究[9]表明，ELR+CXC類(lèi)趨化因子具有直接的抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖的能力，同時(shí)還具有調(diào)節(jié)血細(xì)胞的發(fā)生、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)以及創(chuàng)傷愈合等作用。ELR+CXC類(lèi)趨化因子在腫瘤發(fā)展中具有重要的意義，能改變腫瘤侵蝕的微環(huán)境，有利于腫瘤血管的生成，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)分化提供良好的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境；還能與腫瘤細(xì)胞表面的相應(yīng)受體相結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞骨架重建，加固腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附能力，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的穩(wěn)定性，激活腫瘤組織中淋巴細(xì)胞的活化、浸潤(rùn)和破壞正常組織結(jié)構(gòu)，幫助腫瘤細(xì)胞侵蝕和轉(zhuǎn)移[10]。

2 ELR+CXC類(lèi)趨化因子與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)，其發(fā)病及病死率居我國(guó)腫瘤的第3位，在腫瘤演變過(guò)程中涉及異常分子事件的發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，如能了解特異性分子在結(jié)直腸癌發(fā)生中的分子機(jī)制，對(duì)防治結(jié)直腸癌有重要的臨床意義[11]。ELR+CXC類(lèi)趨化因子參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。有研究[12]表明，CXCL12及其相應(yīng)受體CXCR2在結(jié)直腸癌中表達(dá)水平較高，CXCL12能有效加速結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移，減低患者術(shù)后總生存率，主要是通過(guò)Gαi-2和Gαq/11信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。ELR-CXC類(lèi)趨化因子亞型中CXCL1、CXCL3、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13及CXCL14等在結(jié)直腸癌中高表達(dá)，且其表達(dá)水平與性別、年齡、腫瘤部位、大小及組織類(lèi)型無(wú)關(guān)，與腫瘤分化程度、轉(zhuǎn)移有關(guān)，能促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖，與患者預(yù)后有一定的關(guān)聯(lián)[13]。ELR-CXC與相應(yīng)的配體相結(jié)合，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路作用于淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等，通過(guò)自分泌及旁分泌方式進(jìn)一步分泌多種因子，從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，加快癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[14]。

3 ELR+CXC類(lèi)趨化因子與肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌主要是肝細(xì)胞以及膽管細(xì)胞發(fā)生的癌癥，在我國(guó)甚至在全球具有較高發(fā)病率及病死率，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種病理因素[15]。ELR+CXC在肝癌發(fā)病中扮演著重要的角色，它能趨化腫瘤細(xì)胞遷移活動(dòng)并浸潤(rùn)周邊正常組織發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)肝癌細(xì)胞具有調(diào)節(jié)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)等作用[16]。有研究[17]表明，將肝癌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增，檢測(cè)肝癌細(xì)胞及其培養(yǎng)液中CXC亞型中CXCL5表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CXCL5在肝癌細(xì)胞中高表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞浸潤(rùn)的組織中表達(dá)水平增加，表明CXCL5與肝癌細(xì)胞及其轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。HAN等[18]從大鼠肝癌組織中檢測(cè)CXCL1、CXCL2及CXCL3表達(dá)水平情況，發(fā)現(xiàn)肝癌組織中CXCL1、CXCL2及CXCL3水平增高，運(yùn)用RNA干擾方法敲除癌細(xì)胞中高表達(dá)CXCL1，發(fā)現(xiàn)肝癌組織中CXCL1表達(dá)水平明顯減低，能延緩腫瘤增長(zhǎng)及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。張婧等[19]通過(guò)癌基因圖譜中肝癌數(shù)據(jù)庫(kù)和國(guó)際肝癌研究所中乙肝相關(guān)肝癌數(shù)據(jù)庫(kù)，檢測(cè)CXCL10基因在癌組織及癌旁組織中表達(dá)水平，并評(píng)價(jià)與患者術(shù)后總生存率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在癌組織和癌旁組織中發(fā)現(xiàn)CXCL10高表達(dá)，與患者術(shù)后低生存率有密切的關(guān)聯(lián)。WANG等[20]對(duì)肝癌患者進(jìn)行CXCL17檢測(cè)，并分析其與肝癌之間的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CXCL17在肝癌組織中高表達(dá)，尤其在高分化階段較高表達(dá)，認(rèn)為CXCL17主要通過(guò)LKB1-AMPK信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移。還有研究[21]認(rèn)為，ELR+CXC亞型中CXCL12、CXCL6、CXCL2在肝癌的增殖、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及血管生長(zhǎng)，改善肝癌周邊微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的活動(dòng)具有重要的作用。

4 ELR+CXC類(lèi)趨化因子與胃癌

胃癌是消化系統(tǒng)較常見(jiàn)的惡性腫瘤，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，其病死率極高，如能了解胃癌的發(fā)生機(jī)制和胃癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，對(duì)于胃癌的治療、減輕患者痛苦、延長(zhǎng)生存率具有較大的臨床價(jià)值。趨化因子在胃癌發(fā)病機(jī)制中的研究得到廣泛關(guān)注[22]。近年來(lái)，ELR+CXC類(lèi)趨化因子與胃癌方面的研究得到了深化，為胃癌的防治提供了新的線(xiàn)索和思路。有研究[23]表明，CXCL12及其受體亞型CXCR4在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，且與胃癌的轉(zhuǎn)移程度及浸潤(rùn)組織程度密切相關(guān)，在腫瘤血管的生成中起著重要作用。夏光概等[24]收集了104例胃癌患者組織標(biāo)本及臨床資料，分析胃癌組織中CXCL5表達(dá)與臨床病理及患者術(shù)后預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示，43.3%的患者胃癌中CXCL5高表達(dá)，并與患者TNM分期密切相關(guān)，胃癌組織中CXCL5高水平表達(dá)的患者其術(shù)后恢復(fù)較差，生存率下降。WEI等[25]檢測(cè)227例胃癌根治術(shù)患者胃癌組織、癌旁組織及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中CXCL13及其受體CXCR5表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中CXCL13表達(dá)水平明顯增加，且在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中CXCL13高表達(dá)，在T2—4癌癥階段，低表達(dá)的CXCL13與長(zhǎng)生存率有一定的關(guān)系，說(shuō)明CXCL13表達(dá)水平與胃癌轉(zhuǎn)移及術(shù)后密切相關(guān)。有研究表明ELR+CXC類(lèi)亞型趨化因子CXCL16在胃癌腺體及癌旁組織中具有高表達(dá)，尤其在高分化的腫瘤中表達(dá)水平更高[26]。綜上，ELR+CXC類(lèi)趨化因子在胃癌發(fā)展中起著重要作用，并且與腫瘤轉(zhuǎn)移有緊密的聯(lián)系。

5 ELR+CXC類(lèi)趨化因子與食管癌

食管癌是常見(jiàn)消化道腫瘤之一，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，與諸多因素如化學(xué)、生物、缺乏微量元素及維生素、遺傳因素及飲食習(xí)慣等有關(guān)[27]。有研究[28]表明，CXCL12在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中具有較高水平表達(dá)，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中也見(jiàn)高表達(dá)，并且與食管癌患者術(shù)后治療有一定的聯(lián)系。SATO等[29]收集177例食管癌組織，檢測(cè)CXCL10在組織中的表達(dá)情況，并對(duì)其臨床病理進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癌組織中CXCL10具有高水平表達(dá)，且對(duì)患者癌癥術(shù)后治療有一定的聯(lián)系。有研究[30]報(bào)道，CXCL10和CXCL11在食管癌和胃癌發(fā)展機(jī)制中起著重要的作用，CXCL10和CXCL11表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)性。以上研究說(shuō)明，ELR+CXC類(lèi)趨化因子與食管癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及術(shù)后治療有關(guān)，臨床上對(duì)食管癌患者的預(yù)防、治療及術(shù)后治療具有一定的意義。

6 ELR+CXC類(lèi)趨化因子與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度很高且診斷和治療較為困難的消化系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病及病死率逐漸上升，5年生存率小于1%，是預(yù)后較差的惡性腫瘤之一[31]。近年來(lái)，腫瘤組織周邊的微環(huán)境對(duì)腫瘤自身及轉(zhuǎn)移具有關(guān)鍵性的作用，在胰腺癌微環(huán)境中涉及眾多因子，而ELR+CXC類(lèi)趨化因子在胰腺癌的微環(huán)境改變中起著核心作用。ELR+CXC能通過(guò)旁分泌的形式作用腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞也能以自分泌和旁分泌的方式產(chǎn)生諸多趨化因子，當(dāng)ELR+CXC與相應(yīng)受體結(jié)合，能進(jìn)一步激活腫瘤細(xì)胞的各種下游信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵蝕、轉(zhuǎn)移及血管生成等[32]。有研究[33]表明，ELR+CXC亞型中CXCL16在胰腺癌組織中具有高表達(dá)，通過(guò)激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞活動(dòng)，影響巨噬細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)，對(duì)腫瘤的繁殖及轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用。ELR+CXC亞型中CXCL15在胰腺癌的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管的形成中亦起到關(guān)鍵性的作用[34]。有報(bào)道[32,35]認(rèn)為ELR+CXC家族成員在胰腺癌發(fā)展中起到關(guān)鍵性的作用，通過(guò)ELR+CXC類(lèi)趨化因子與胰腺癌的相互作用，來(lái)靶向治療胰腺癌將成為潛在可能。

7 小結(jié)與展望

消化系統(tǒng)腫瘤是現(xiàn)在常見(jiàn)的惡性疾病，其發(fā)病機(jī)制由多種因素參與發(fā)展，因此，腫瘤的靶向治療成為當(dāng)今臨床上最困難的問(wèn)題，也是研究者最關(guān)切的熱點(diǎn)話(huà)題，了解和掌握腫瘤的發(fā)生機(jī)制，對(duì)腫瘤的預(yù)防和治療起到關(guān)鍵性的作用。ELR+CXC類(lèi)趨化因子在消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，不僅能改變腫瘤的局部微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞也能分泌多種趨化因子，促進(jìn)自身的發(fā)展，還能促進(jìn)腫瘤血管形成，改善腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移起到一定的促進(jìn)作用。如果能更好更深入地了解和掌握ELR+CXC類(lèi)趨化因子是如何影響腫瘤發(fā)展的過(guò)程，又是如何促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，這將對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的治療提供新的治療策略，能更好地靶向治療和改善術(shù)后情況，提高患者總生存率，減少放化療帶來(lái)的毒副作用，提高患者生活質(zhì)量。