槲皮素藥理作用的研究進(jìn)展※

●楊 穎 王蕓蕓 蔣琦辰

（江蘇省淡水水產(chǎn)研究所/江蘇省內(nèi)陸水域漁業(yè)資源重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南京 210017）

槲皮素化學(xué)式為C15H10O7，是一種廣泛存在于自然界的植物次生代謝物，存在于多種蔬菜和水果中，如巴西莓、西蘭花和蘋果等，也存在于茶、紅酒、橄欖油和蜂膠等食品中。其分子式中2、3 位間有雙鍵，且有2 個(gè)羥基，所以具有作為金屬螯合劑或油脂等氧化過程中所產(chǎn)生的游離基團(tuán)接受體的功能[1]，即具有抗氧化及清除自由基的作用，除此之外，還具有抗癌、抗炎和抗菌等生理活性[2]。

不同植物不同部位以及不同狀態(tài)下槲皮素的含量有所不同。例如洋蔥，在鮮重狀態(tài)下，槲皮素的含量為26.62mg/kg[3]，而在干重狀態(tài)下槲皮素的含量可高達(dá)4 371mg/kg[4-5]；大蔥蔥葉中槲皮素的含量要高于蔥白中的含量，鮮重狀態(tài)下蔥白中槲皮素的含量可達(dá)216.35mg/kg[6]；同樣，在紅提、冬棗、芒果、石榴、榴蓮及龍眼等水果中均檢測到了槲皮素，且鮮重狀態(tài)下每100g水果中槲皮素含量均超過10mg；相比之下，在檸檬、黃杏、柿子、火龍果、菠蘿、柳橙、人參果、伊麗莎白瓜、橄欖、荔枝、青棗及圣女果等這些水果中，盡管鮮重狀態(tài)下每100g果實(shí)中槲皮素的含量都低于5mg，但依然可以檢測到槲皮素的存在[7]。除蔬菜與水果外，在自然界中約有100 種中草藥中含有槲皮素，且含量很高[8]，張敏等[9]發(fā)現(xiàn)，連翹中槲皮素的含量約為0.722mg/g；張協(xié)君等[10]發(fā)現(xiàn)，在桑寄生藥材的莖枝中槲皮素的含量為0～0.85mg/g，而在其葉中，槲皮素的含量為2.42～6.89mg/g，這可能是桑寄生藥材葉是取藥主要部位的原因。近年來，由于槲皮素在自然界中的廣泛存在，并因其重要的藥用價(jià)值而倍受關(guān)注。本文綜述了槲皮素的生物學(xué)活性及其藥理學(xué)作用，并對其近年來的研究進(jìn)展做了探討。

1 抗氧化作用

槲皮素在體內(nèi)和體外都具有抗氧化作用，在體內(nèi)的抗氧化作用相對在體外的抗氧化作用研究較少。在體內(nèi)，槲皮素通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高一氧化氮（NO）水平和外周血總抗氧化能力（T-AOC）來進(jìn)行抗氧化作用[11]，而在體外則是通過清除超氧陰離子、羥自由基（·OH）和單線態(tài)氧（1O2）這些氧自由基來進(jìn)行抗氧化作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素具有明顯的體外清除1,1-二苯基-2-三硝基苯（DPPH）、羥自由基（·OH）和2,2'-聯(lián)氮-雙-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸自由基（ABTS+）的作用，且清除ABTS+的能力最強(qiáng)[13]。給小鼠同時(shí)喂食高脂日糧和槲皮素1 周，與高劑量組相比，低劑量的槲皮素可顯著降低小鼠肝臟內(nèi)的活性氧（ROS），增加谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）和總抗氧化能力（T-AOC）的活性，而高濃度組則表現(xiàn)不明顯[14]。在線蟲中，相比對照組來說，槲皮素處理組應(yīng)對急性氧化損傷的抵抗能力有所增加[15]，并且槲皮素作為一種強(qiáng)自由基清除劑可使維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的抗氧化酶錳-超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的基因表達(dá)量下調(diào)[16]；在果蠅中也有同樣的發(fā)現(xiàn)，不論是用是否氧化過的槲皮素處理，果蠅的壽命都有所增加，超氧化物歧化酶（SOD）的活性和體內(nèi)自由基的清除率都顯著增加[17]。在非模式生物中，劉英娟等[18]發(fā)現(xiàn)，適量濃度的槲皮素可通過增強(qiáng)建鯉的抗氧化酶活性和對自由基的清除能力來保護(hù)四氯化碳誘導(dǎo)的化學(xué)性肝細(xì)胞損傷。以上大量研究表明，槲皮素不僅可以增強(qiáng)模式生物的氧化應(yīng)激能力，還可以增強(qiáng)非模式生物的氧化應(yīng)激能力，且該能力與槲皮素的劑量相關(guān)。

2 抗腫瘤作用

槲皮素抗腫瘤的作用是在1971 年NCI在P388白血病細(xì)胞中被首次發(fā)現(xiàn)的[19]，隨后，越來越多的研究證明，槲皮素具有抑制腫瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡的作用[20]。槲皮素在抗肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌及膀胱癌等發(fā)揮的藥理作用與使用劑量都已經(jīng)得到國內(nèi)外的廣泛研究與認(rèn)可[21]，且大多都呈現(xiàn)劑量與時(shí)間的依賴性。唐志鵬等[22]觀察了槲皮素對腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)隨著槲皮素藥物濃度的增加或處理時(shí)間的延長，均能顯著抑制C6 細(xì)胞的增殖。耿威等[23]在胃癌細(xì)胞SGC-7901 進(jìn)行了類似的研究，發(fā)現(xiàn)槲皮素可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖與侵襲，且抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性。顧生玖等[24]也發(fā)現(xiàn)槲皮素可隨時(shí)間、劑量依賴性地抑制人鼻咽癌細(xì)胞的增殖。除此之外，槲皮素可抑制不同品系的肝癌細(xì)胞的生長，例如，槲皮素可通過干擾人肝癌細(xì)胞LM3 的增殖和細(xì)胞周期分布誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且通過抑制LM3 細(xì)胞的遷移和侵襲促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬[25]，也可通過降低肝癌細(xì)胞CBRH-7919 線粒體膜電位抑制此肝癌細(xì)胞株的增殖[26]。在肺癌細(xì)胞A549 中發(fā)現(xiàn)，槲皮素納米晶體可能是通過抑制STAT3 信號通路抑制A549 細(xì)胞的增殖與遷移，且小顆粒的槲皮素納米晶體與大顆粒相比具有更強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)[27]。

3 抗炎癥作用

調(diào)節(jié)炎癥是槲皮素最核心最顯著的作用之一[28]。在很多研究中均已證明槲皮素可在體內(nèi)外通過抑制炎癥細(xì)胞因子和炎癥酶來進(jìn)行抗炎癥作用，并且可以作用于動(dòng)物和人體模型中的不同細(xì)胞類型。盡管槲皮素的生物利用率很低，并且很容易轉(zhuǎn)換成不同的衍生物，但這些衍生物并不會(huì)對槲皮素的抗炎作用產(chǎn)生影響[29]。研究表明，在體外，通過槲皮素處理脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞瘤細(xì)胞系細(xì)胞炎癥模型，測定發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過降低炎癥因子IL-1 、IL-6、IL-10 的表達(dá)量而達(dá)到抗炎癥的效果[30]。在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠試驗(yàn)中，槲皮素可抑制其小腿關(guān)節(jié)腫脹程度，改變關(guān)節(jié)的病理狀態(tài)，降低炎癥因子IL-1 和腫瘤壞死因子的表達(dá)，也就是說槲皮素可通過減輕炎癥反應(yīng)來治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[31]。除此之外，槲皮素不僅可以調(diào)控PI3K/AKT/NF-B信號通路來改善非酒精性脂肪性肝炎大鼠的肝組織脂肪變性程度，減輕肝臟炎癥[32]，而且抑制脂多糖誘導(dǎo)的小鼠RAW264.7 細(xì)胞炎癥也可能與該通路有關(guān)[33]。在脂肪細(xì)胞中，槲皮素可通過AMPK/Sirt1途徑調(diào)節(jié)炎癥因子IL-12 和一氧化氮合酶（iNOS）的基因表達(dá)量進(jìn)行抗炎的作用[34]。對于血管炎癥，槲皮素可降低IL-1R、Ccl8、IKK和STAT3 這些特定炎癥因子的基因表達(dá)來抵抗炎癥[35]。特應(yīng)性皮炎是一種在世界范圍內(nèi)普遍存在的炎癥性皮膚病，最近研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過調(diào)節(jié)多種途徑來治療該皮膚病[36]。

4 抗菌作用

槲皮素是一種植物源殺菌劑，具有較強(qiáng)的體內(nèi)外抑菌作用與廣譜抗菌性[37]，因其不易引起耐藥性的特質(zhì)而被廣泛關(guān)注[38]。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素對多種細(xì)菌都有抑制作用，例如大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、膠質(zhì)芽孢桿菌、銅綠假單胞菌、腸球菌和沙門氏菌等，且對革蘭氏陰性菌的抑菌性強(qiáng)于革蘭氏陽性菌[37-39]。槲皮素對各種不同菌株的最低抑制劑量已有廣泛研究，且槲皮素的抑菌作用會(huì)隨著濃度的增加而增強(qiáng)[37]。例如槲皮素抑制金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的最低劑量為20mcg/L，抑制尋常型變形桿菌和大腸桿菌的最低劑量分別為300mcg/mL和400mcg/mL，抑制弗氏志賀氏菌和干酪乳桿菌所需的槲皮素濃度則大于500mcg/L[40]。除此之外，VGNV Prasad等人發(fā)現(xiàn)槲皮素對魚類細(xì)菌病原體具有抑制作用，對嗜水氣單胞菌、沙門菌氣單胞菌和愛德華氏菌的最小抑制濃度分別為1.67mg/mL、1.04mg/mL和2.50mg/mL[41]。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素對人體口腔細(xì)菌具有不同的抗菌活性，對可誘導(dǎo)齲齒病發(fā)生的相關(guān)細(xì)菌具有較好的抑制作用[42]。在肉雞體內(nèi)的盲腸微生物研究中發(fā)現(xiàn)，槲皮素可顯著降低肉雞腸道中的大腸桿菌與腸炎沙門氏菌，增加乳桿菌與雙歧桿菌，進(jìn)而調(diào)節(jié)肉雞的腸道微生物菌群，增加肉雞免疫力[43]。研究還發(fā)現(xiàn)，通過對槲皮素進(jìn)行修飾可以增強(qiáng)槲皮素的抑菌作用，例如從魚腥草中提取的槲皮素單獨(dú)抑制金黃色葡萄球菌的標(biāo)準(zhǔn)菌株與耐藥菌株的最低抑制劑量分別為1 880mcg/mL和940mcg/mL，但槲皮素-鋅配合物可使金黃色葡萄球菌的標(biāo)準(zhǔn)菌株使用劑量降至310mcg/mL[44]。用納米銀顆粒對槲皮素納米顆粒進(jìn)行修飾，可以顯著增強(qiáng)對耐藥型的大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌作用[45]。相比純槲皮素，利用槲皮素制備的納米乳液不僅沒有不相溶性和不利的相互作用，而且具有更強(qiáng)的抗氧化性和抗菌活性，且對革蘭氏陰性細(xì)菌更敏感[46]。

5 心血管保護(hù)作用

研究表明，槲皮素具有降血糖、降血壓、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血栓和防止冠心病等多種心血管保護(hù)作用[47]。翟云鵬等[48]在對高血脂癥大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以降低其血糖、血脂并改善由高血脂癥誘發(fā)的腎功能的損傷。除此之外，槲皮素處理還可以影響膽固醇在大鼠體內(nèi)各組織的分布，例如肝臟、心臟、腎臟和小腸中的總膽固醇、游離脂肪酸和膽固醇酯均有所降低，但在血液中膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白則無明顯變化[49]。對于患有糖尿病的大鼠來說，槲皮素也能通過有效降低其血糖和膽固醇的含量以及調(diào)節(jié)血脂紊亂來進(jìn)行治療

[50]。呼林林等[51]也發(fā)現(xiàn)，槲皮素除了可以降低大鼠的膽固醇含量，也可呈劑量依賴性的降低蛋雞肝臟中的膽固醇含量和雞蛋中的膽固醇含量，這與韓春艷的研究結(jié)果一致；韓春艷[52]在槲皮素對注射鏈脲佐菌素AA肉雞脂質(zhì)代謝的作用及機(jī)制研究中提到，槲皮素可以顯著降低肉雞的血糖與血脂，并提高瘦素和脂聯(lián)素的分泌。在吉富羅非魚幼魚中，槲皮素濃度的升高也可使其血清總膽固醇和甘油三酯逐漸降低[53]。槲皮素對抗動(dòng)脈粥樣硬化也有一些研究，在曾瑜等[54]的研究中發(fā)現(xiàn)，槲皮素可能是通過下調(diào)HMGB1、TLR4 的蛋白和基因表達(dá)來進(jìn)行抗動(dòng)脈粥樣硬化，并且呈劑量依賴性和時(shí)間依賴性。槲皮素也可顯著下調(diào)高脂膳食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，如mTOR、p62、LAMP-2等來緩解動(dòng)脈粥樣硬化的損傷[55]。但近年來槲皮素對心血管的保護(hù)作用在大鼠中研究較多，而在人體中研究較少。

綜上所述，槲皮素具有很廣泛的藥理作用，在抗氧化、抗炎抗菌、抗腫瘤和保護(hù)心血管等方面已有較多研究，但這些研究大多數(shù)都集中在體外和模式動(dòng)物體內(nèi)。對家禽家畜的相關(guān)研究較少，對家禽的研究主要集中于雞肉的蛋白和脂質(zhì)含量，家畜則是集中于牛血清蛋白，而在漁業(yè)中研究更少。由于其在模式動(dòng)物中已經(jīng)被證實(shí)有藥理作用，預(yù)計(jì)在畜牧和水產(chǎn)動(dòng)物中具有廣泛的研究價(jià)值。