乳腺癌原發(fā)灶與復發(fā)轉移灶中分子標志物表達的研究進展△

吳雪芽，郝杰，韓寶娟，龐慧

哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院內四科，哈爾濱150081

在全球范圍內，乳腺癌是女性最常見的腫瘤，也是導致女性因腫瘤死亡的最常見原因[1]。目前，中國乳腺癌發(fā)病率逐年上升，根據2018年國家癌癥中心最新報道，女性乳腺癌發(fā)病率和病死率分別居中國女性惡性腫瘤第1位和第5位，極大威脅著女性健康。隨著科研工作者對乳腺癌的研究進展，內分泌治療、靶向治療、化療和放療得到了廣泛應用，乳腺癌患者的生存期也得到了延長。乳腺癌患者治療方法的選擇與腫瘤分期、病理類型、乳腺癌原發(fā)灶及轉移灶分子分型、基礎疾病等有關。乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、Ki-67對乳腺癌患者治療方法的選擇具有重要意義。本文將主要就乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶中ER、PR、HER2、Ki-67的表達差異及對乳腺癌患者治療及預后的意義進行綜述。

1 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌中表達的意義

隨著近20年的分子生物學發(fā)展，ER、PR、HER2、Ki-67在指導乳腺癌患者治療及預后中得到了廣泛認可[2]。由于雌激素通過結合并激活ER刺激腫瘤生長，因此乳腺癌中ER水平與抗雌激素治療對乳腺癌患者的重要性不言而喻。乳腺癌患者ER表達水平既可指導治療方法的選擇也可預測預后。ER陽性患者，應給予或考慮給予內分泌治療，缺乏ER表達則是內分泌治療禁忌證。PR作為ER信號的下游效應器，受ER信號誘導大量表達，是乳腺上皮細胞增殖的主要驅動因素。ER和PR共同表達且相互合作驅動惡性腫瘤進展[3]。HER2的過度表達通過激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路驅動腫瘤生長，進而促進細胞增殖、侵襲和轉移[4]。Ki-67高表達提示早期乳腺癌侵襲性強、惡性程度高，是乳腺癌預后的獨立影響因素。Ki-67表達率大于25%的乳腺癌患者相較于Ki-67表達率低于25%的患者具有更高的死亡風險[5]。

ER、PR、HER2、Ki-67相互作用共同影響乳腺癌患者治療方法的選擇及預后。激素受體是否表達、表達水平的高低對內分泌治療至關重要。ER表達水平越高，乳腺癌患者內分泌治療獲益越大，但ER高表達也是乳腺癌晚期復發(fā)轉移的驅動因素，因此ER高表達患者早期復發(fā)風險低，但晚期復發(fā)風險增加[6]。既往內分泌治療的標準是5年，目前建議部分ER高表達患者延長內分泌治療至10年[7]。PR高表達患者較PR低表達患者預后更好[8]。HER2陽性乳腺癌患者應用曲妥珠單抗靶向治療可降低復發(fā)風險，延長生存期。由此可見，不管在原發(fā)灶還是復發(fā)轉移灶，明確ER、PR、HER2、Ki-67表達對乳腺癌治療方法的選擇、預測預后等尤為重要。

2 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶中的表達差異

在臨床工作中，經?？吹饺橄侔┰l(fā)灶及其復發(fā)轉移灶中ER、PR、HER2、Ki-67表達率不同，甚至陽性轉陰性或陰性轉陽性的情況時有發(fā)生。對于這一現(xiàn)象國內外進行了大量研究，不同研究中受體表達差異的實際發(fā)生率雖有不同，卻最終得出了類似的結果Schrijver等[9]對此進行了一項薈萃分析，發(fā)現(xiàn)ER、PR、HER2由原發(fā)灶陽性轉為復發(fā)轉移灶陰性的患者占總例數的22.5%、49.4%和21.3%，由陰性轉為陽性的患者占總例數的21.5%、15.9%和9.5%。且由陽性轉為陰性比例較由陰性轉為陽性的比例更高。此項研究還有一項發(fā)現(xiàn)：腦轉移、骨轉移和肝轉移灶的ER不一致率分別為20.8%、29.3%和14.3%，腦轉移和骨轉移灶ER不一致率明顯高于肝轉移；骨轉移、肝轉移和腦轉移灶的PR不一致率分別為42.7%、47.0%和23.3%，骨轉移和肝轉移灶PR不一致率明顯高于腦轉移。中國在這方面同樣進行了大量研究，朱磊等[10]進行了一個包含70例復發(fā)轉移性乳腺癌患者的小樣本研究。其中ER、PR、HER2、Ki-67在原發(fā)灶和復發(fā)轉移灶的表達不一致率分別為28.6%、21.4%、24.3%、44.3%，結果提示原發(fā)灶和復發(fā)轉移灶ER、PR及Ki-67表達比較，差異有統(tǒng)計學意義，HER2在原發(fā)灶和復發(fā)轉移灶表達雖有差異，卻差異無統(tǒng)計學意義。與Schrijver等[9]結果類似，且其不一致的病例當中，ER、PR、HER2陽性轉陰性患者比例較陰性轉陽性患者比例高，且這種趨勢依次遞減，而Ki-67在復發(fā)轉移灶中表達有比原發(fā)灶表達更高的趨勢。

總體來說，目前乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶中ER、PR、HER2、Ki-67表達率不同得到了廣泛的認可，但各個研究中對此種差異出現(xiàn)的概率雖不相同，但大體相似。綜合眾多研究可以觀察到乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶中ER、PR、HER2受體由陽性轉陰性比陰性轉陽性更常見，Ki-67有從低表達轉為高表達的趨勢[9-10,12]。

3 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶中表達差異的原因

化療、內分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療是乳腺癌常見的治療方法，對于接受過內分泌治療和曲妥珠單抗治療的腹膜和胸膜轉移患者，常見其ER、PR和HER2狀態(tài)轉換[11]。Heitz等[12]進行了一項探索乳腺癌原發(fā)灶和復發(fā)轉移灶之間受體狀態(tài)差異原因的研究，結果表明內分泌治療是ER表達丟失的獨立因素，且無病生存期與復發(fā)轉移后ER的表達率呈正相關；而原發(fā)灶中ER陽性表達與復發(fā)轉移灶中PR是否發(fā)生轉變有關（原發(fā)灶ER陽性即是PR由陽性轉陰性的影響因素也是PR由陰性轉陽性的唯一獨立影響因素），且與局部復發(fā)相比PR丟失更易發(fā)生在遠處轉移患者中；曲妥珠單抗治療是HER2表達丟失的獨立影響因素。原發(fā)腫瘤存在異質性使得未被清除的腫瘤細胞選擇性克隆增殖也是乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶生物標志物轉變的原因之一。新輔助化療能夠使未能達到病理完全緩解患者的生物標志物發(fā)生轉變，但其是否能夠導致乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶激素受體表達有差異還需要進一步研究[13-14]。乳腺癌保乳術后復發(fā)部位與乳腺癌原發(fā)灶處于不同象限也可能是兩者生物學行為存在差異的原因之一[15]。另外一些無法避免的客觀因素，如染色方法不同、細針穿刺造成的采樣不足、研究隊列樣本不足等也可能導致此項研究存在差異。在主觀因素方面，由觀察者導致的差異也可影響此項研究結果。

4 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶中表達差異的意義

晚期乳腺癌治療方案的選擇除了需要考慮轉移部位、既往治療方案、年齡、基礎疾病等因素外，轉移灶分子分型也是決定治療方案的重要依據。乳腺癌患者復發(fā)轉移后的系統(tǒng)性治療取決于轉移灶的生物學行為[16]。Heitz等[12]研究了411例復發(fā)轉移性乳腺癌，其中126例（30.7%）因ER、PR、HER2表達不一致導致需要調整治療方案。由此可見，乳腺癌復發(fā)轉移后，其免疫組化與原發(fā)灶相比可有差異。在臨床工作中，應盡可能對復發(fā)轉移灶活檢，明確復發(fā)轉移部位的生物學特征，從而選擇更加合理的治療方案。

原發(fā)灶與復發(fā)轉移灶ER、PR、HER2表達轉換還與患者預后有關。原發(fā)灶及其復發(fā)轉移灶激素受體表達有差異的乳腺癌患者惡性程度比激素受體表達無差異的患者更高[17]。原發(fā)灶和復發(fā)轉移灶中ER均為陽性的患者預后最好。有學者研究了乳腺癌復發(fā)轉移后激素受體轉變對患者預后的意義，ER或PR從陽性轉變?yōu)殛幮耘c乳腺癌患者的總生存期和復發(fā)后生存率呈負相關，且其生存期顯著降低[18]。而激素受體由陰性轉為陽性的患者與激素受體在原發(fā)灶和復發(fā)轉移灶皆是陰性的患者相比，沒有顯著的生存差異。對于激素受體由陽性轉為陰性的乳腺癌患者，接受內分泌治療及化療要比單純接受化療患者有更好的生存率[19]。但是，也有研究得出不同的結論，Duchnowska等[19]的研究認同乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶中存在受體轉換，但卻認為受體轉換對其生存沒有顯著影響。Lower等[20]研究表明，HER2從原發(fā)灶陰性變?yōu)閺桶l(fā)轉移灶陽性的患者比原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶皆為陽性、皆為陰性和由陽性轉為陰性的患者有更高的生存率。復發(fā)轉移灶中Ki-67表達率明顯增高，提示腫瘤復發(fā)或轉移時腫瘤增殖活性高，惡性程度高，預后差[10]。

5 小結

大多數乳腺癌患者最終死于復發(fā)轉移。因此，乳腺癌復發(fā)轉移后的治療尤為重要。通過眾多研究認識到乳腺癌原發(fā)灶及復發(fā)轉移灶之間ER、PR、HER2、Ki-67表達可以存在差異。雖然目前關于受體轉變對發(fā)生轉移的乳腺癌患者預后影響的觀點尚未達成一致，但仍然強烈建議疾病進展時盡可能對遠處轉移灶進行活檢重新評估免疫組化，以便更準確地為患者制訂治療方案[13,20]。同時，還需要進行大量前瞻性研究，為評估受體轉換對治療效果和生存率的影響做出更多有意義的貢獻。