睡眠障礙對(duì)不育影響的研究進(jìn)展

李鳳蕊 李 煒

河北北方學(xué)院藥學(xué)系，河北省神經(jīng)藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，張家口，075000，中國(guó)

男性不育（male infertility，MIF）是指夫妻在沒(méi)有用避孕措施同居，同居時(shí)間為兩年以上沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)生育現(xiàn)象，不能生育是男性原因?qū)е碌模?］。引起男性不育的因素［2-3］常見的有以下幾種：①睪丸異常；②睪丸后天損傷；③生殖器官感染；④染色體異常；⑤精神因素；⑥供血障礙；⑦毒品影響；⑦藥物影響；⑨重力影響；⑩環(huán)境因素等。眾所周知，睡眠對(duì)健康起著至關(guān)重要的作用。大量的研究表明，睡眠不良與健康狀況惡化相關(guān)［4］。美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)和睡眠研究協(xié)會(huì)建議，成年人的最佳健康狀態(tài)需要7～9 小時(shí)的睡眠［5］。然而，很大一部分美國(guó)成年人未能達(dá)到這7 小時(shí)的最低要求［6］。睡眠障礙（sleep disorders）是由于各種原因引發(fā)的睡眠覺(jué)醒的節(jié)律紊亂，引起睡眠異常，睡眠中行為異常所造成的臨床綜合征。睡眠障礙的患者會(huì)出現(xiàn)全身乏力，容易疲倦，頭暈，精神不佳等，對(duì)患者的生活能力和社會(huì)能力產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。睡眠剝奪（sleep deprivation，SD）是指不讓人正常節(jié)律的睡覺(jué)，睡眠的部分或全部缺失。喪失睡眠，機(jī)體內(nèi)各系統(tǒng)會(huì)失去平衡，長(zhǎng)期睡眠被剝奪往往可能出現(xiàn)精神分裂癥樣的癥狀，嚴(yán)重的可導(dǎo)致死亡。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，人們常用被動(dòng)的睡眠剝奪來(lái)模擬研究睡眠障礙對(duì)機(jī)體的影響，失眠、行為性睡眠不足綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）等是較常見的睡眠障礙［7］?？萍歼M(jìn)步，生活節(jié)奏加快，人們工作壓力日益加劇，很多人都患有不同程度的睡眠障礙，影響睡眠障礙的因素［8-9］有以下幾點(diǎn)：①心理因素，如心情煩躁、坐立不安、憂慮等，在入睡前發(fā)生過(guò)度興奮和悲傷，也會(huì)影響睡眠；②藥物與飲食，人長(zhǎng)期服用安眠藥時(shí)會(huì)引發(fā)睡眠障礙，食用過(guò)多具有興奮性和刺激性的食物，也會(huì)導(dǎo)致失眠；③環(huán)境因素，如對(duì)環(huán)境適應(yīng)差的人，一些不良因素和換環(huán)境，都會(huì)導(dǎo)致他們失眠；④各種疾病的影響，如高血壓、心血管疾病、血糖調(diào)節(jié)紊亂、焦慮癥、抑郁癥、神經(jīng)癥等，以及其它引起不適的各種軀體疾病都會(huì)影響睡眠，甚至導(dǎo)致睡眠障礙。

1 睡眠障礙對(duì)精子和性激素水平的影響

失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、輪班工作等導(dǎo)致的睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致雄性小鼠精子數(shù)量和質(zhì)量下降，也會(huì)使男性睪酮水平下降，因此，睡眠障礙可能是導(dǎo)致男性不育的一種重要原因，值得關(guān)注。

1.1 睡眠剝奪對(duì)動(dòng)物精子數(shù)量和質(zhì)量的影響

睡眠限制或睡眠剝奪是否對(duì)人的睪丸功能和精子發(fā)生有直接影響還有待研究，一項(xiàng)對(duì)大鼠的研究評(píng)估了睡眠剝奪和快速動(dòng)眼睡眠剝奪對(duì)雄性大鼠精子各項(xiàng)參數(shù)和睪丸特異性基因表達(dá)的影響［10］。與對(duì)照組大鼠相比，快速動(dòng)眼睡眠剝奪組大鼠和睡眠剝奪組大鼠的精子存活率較低，具有快速進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)的精子數(shù)量明顯較少。在睪丸基因表達(dá)方面，與對(duì)照組相比，快速動(dòng)眼睡眠剝奪和睡眠剝奪組大鼠均導(dǎo)致誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthetase，iNOS）表達(dá)增加。iNOS 是一種導(dǎo)致氧化應(yīng)激的有效自由基。一項(xiàng)類似的睡眠剝奪實(shí)驗(yàn)研究［11］，將大鼠分為3 組：對(duì)照組，睡眠剝奪4 天組，睡眠剝奪7 天組，睡眠剝奪采用改良的多平臺(tái)方法。對(duì)三組大鼠的精子質(zhì)量（精子運(yùn)動(dòng)參數(shù)和精子計(jì)數(shù)）、激素水平（皮質(zhì)酮和睪酮）進(jìn)行評(píng)估和比較。與對(duì)照組相比，睡眠剝奪7 天組精子活力顯著降低（P=0.018）。然而，其他精子運(yùn)動(dòng)參數(shù)以及睪丸和附睪尾部精子數(shù)在三組間均無(wú)顯著差異。與對(duì)照組相比，睡眠剝奪4 天組（P=0.033）和睡眠剝奪7 天組（P=0.002）皮質(zhì)酮水平顯著升高，而睡眠剝奪4 天組和睡眠剝奪7天組睪酮水平顯著降低，表明睡眠剝奪可能會(huì)對(duì)大鼠的雄性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。周東升等［12］進(jìn)行睡眠剝奪研究，將48 只健康雄性小鼠隨機(jī)分為四組，除對(duì)照組不對(duì)小鼠進(jìn)項(xiàng)干擾，其他三組小鼠進(jìn)行睡眠剝奪的時(shí)間分別為24、48、72 小時(shí)，對(duì)這三組小鼠進(jìn)行拍打鼠籠，讓其保持清醒，導(dǎo)致睡眠剝奪。并對(duì)精子存活率、附睪尾精子計(jì)數(shù)、精子畸變率等進(jìn)行測(cè)定研究。精子存活率測(cè)定結(jié)果顯示：24 小時(shí)組略高于對(duì)照組，48 小時(shí)組和72 小時(shí)組與對(duì)照組相比明顯降低。精子活力可分為四個(gè)等級(jí)ABCD，這四個(gè)等級(jí)的精子活力依次降低，精子活力測(cè)定結(jié)果顯示：24 小時(shí)組A 級(jí)精子略高于對(duì)照組，其他兩組A 級(jí)精子與對(duì)照組相比降低；B 級(jí)精子與對(duì)照組相比隨著睡眠剝奪時(shí)間的增加而降低，C 級(jí)精子與對(duì)照組相比隨著睡眠剝奪時(shí)間的增加而緩慢上升，D 級(jí)精子與對(duì)照組相比隨著睡眠剝奪時(shí)間的增加而顯著上升。附睪尾精子計(jì)數(shù)測(cè)定結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，隨著睡眠剝奪時(shí)間的增加精子數(shù)量顯著降低。精子畸變率測(cè)定結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，隨著睡眠剝奪時(shí)間的增加而顯著上升。睡眠剝奪對(duì)精子存活率、附睪尾精子計(jì)數(shù)、精子畸變率都產(chǎn)生了影響，從而引起不育。蔣超等［13］對(duì)睡眠剝奪進(jìn)行研究，對(duì)雄性小鼠進(jìn)行72 小時(shí)睡眠剝奪，精子活力也分為ABCD 四個(gè)等級(jí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果這四個(gè)等級(jí)的精子存活率和總存活率都降低，并且畸形率升高。另一項(xiàng)對(duì)雄性小鼠進(jìn)行36 小時(shí)睡眠剝奪的研究表明，精子存活率也明顯下降，精子畸變率明顯 升高［14］。

1.2 睡眠障礙對(duì)男性睪酮水平的影響

在一項(xiàng)研究中，睡眠剝奪被證明可以改變性腺激素水平，在10 名健康男性志愿者中，受到連續(xù)1 周睡眠剝奪（每晚5 小時(shí)睡眠），他們的睪酮水平明顯下降［15］。在另一項(xiàng)針對(duì)15 名健康男性的研究中發(fā)現(xiàn)，限制前半夜睡眠（22：30～03：30）5 小時(shí)，睪酮濃度顯著降低。與之形成對(duì)比的是，限制后半夜睡眠（02：45～07：00）4 小時(shí)內(nèi)的受試者，他們的睪酮濃度水平?jīng)]有顯著變化［16］。人們對(duì)睡眠剝奪后激素分泌的影響也進(jìn)行了研究［17-19］。高正洪［20］對(duì)首發(fā)男性抑郁癥患者研究，患者因抑郁癥引起睡眠障礙，時(shí)間從2016 年到2017 年，研究對(duì)象分為兩組，研究組為首發(fā)男性抑郁癥70 人，對(duì)照組為正常男性75 人，患病組年齡19～44 歲，這些人的平均年齡為（30.1±3.6），正常組年齡19～49 歲，這些人的平均年齡（29.8±3.2），對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行激素測(cè)定，在早上空腹的狀態(tài)下進(jìn)行抽取靜脈血，進(jìn)行每分鐘3 000 轉(zhuǎn)，離心15 分鐘，分離血清，用放射免疫法對(duì)血清中的激素進(jìn)行檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，正常男性睪酮水平比患病者的高，患病者體內(nèi)的性激素發(fā)生改變，嚴(yán)重影響其性功能，引起不育。

2 睡眠障礙影響男性不育的潛在機(jī)制

2.1 缺氧和氧化應(yīng)激

大量精子DNA 斷裂被認(rèn)為是男性不育的重要原因，并且是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素，而氧化應(yīng)激被認(rèn)為是一個(gè)重要的促成因素。OSAS 是屬于呼吸相關(guān)的睡眠障礙，反復(fù)阻塞性呼吸暫停會(huì)導(dǎo)致重復(fù)性夜間缺氧與氧化應(yīng)激水平有關(guān)，OSAS 出現(xiàn)氧化應(yīng)激的證據(jù)包括：①白細(xì)胞釋放超氧化物增加；②一氧化氮生物利用度降低；③機(jī)體抗氧化能力降低；④脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 等生物分子氧化增強(qiáng)［21］。因此，從生物學(xué)角度看，除了缺氧可能介導(dǎo)精子DNA 損傷，OSAS 可能對(duì)精子質(zhì)量和生育潛力有直接影響。OSAS 對(duì)精子質(zhì)量的影響可能是除了已知的肥胖對(duì)氧化失衡和精子DNA 斷裂的影響之外又一個(gè)獨(dú)立的因素。

2.1.1 缺氧和睡眠剝奪對(duì)動(dòng)物生育能力的影響

有研究［22］驗(yàn)證了這個(gè)假設(shè)，將雄性小鼠暴露于模仿OSAS 的慢性間歇性缺氧環(huán)境下，小鼠的雄性生殖能力降低。在這項(xiàng)對(duì)照研究中，實(shí)驗(yàn)組小鼠接受周期性缺氧（5%氧氣，缺氧狀態(tài)20 秒，然后40 秒給予正常室內(nèi)空氣）；對(duì)照組小鼠持續(xù)給予正常氧。然后，這些小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)聚集實(shí)驗(yàn)，量化懷孕雌性小鼠的數(shù)量和胎兒總數(shù)，以確定其生育能力。雄性小鼠安樂(lè)死后，采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)，測(cè)定抗超氧化物歧化酶-1和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-1 的表達(dá)，評(píng)估兩組睪丸組織內(nèi)的氧化應(yīng)激水平。研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組兩種酶的表達(dá)顯著降低三分之一以上。利用綜合精液分析系統(tǒng)測(cè)定精子活動(dòng)率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組的精子活動(dòng)率較對(duì)照組明顯降低。此外，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組的生育力顯著降低，這表現(xiàn)在每次交配的懷孕雌性數(shù)量減少，每次交配的胎兒數(shù)量減少。另有大鼠的實(shí)驗(yàn)研究表明，慢性低壓缺氧會(huì)促進(jìn)生長(zhǎng)周期各個(gè)階段的細(xì)胞凋亡，在睪丸組織內(nèi)誘導(dǎo)局部出現(xiàn)氧化應(yīng)激狀態(tài)，伴隨著睪丸形態(tài)的改變和生精細(xì)胞的丟失［23］。進(jìn)而導(dǎo)致精子產(chǎn)生的減少和DNA 的損傷，而導(dǎo)致生育能力的改變。蔣超等［13］對(duì)睡眠剝奪進(jìn)行研究，將24 只健康雄性小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)小鼠進(jìn)行睡眠剝奪72 h，測(cè)定脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛、還原型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶。測(cè)定結(jié)果顯示：脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛、還原型谷胱甘肽兩者的含量升高，超氧化物歧化酶含量下降，機(jī)體的抗氧化酶和抗氧化能力降低，對(duì)雄性生殖功能造成損傷。

2.1.2 高海拔缺氧對(duì)人精子數(shù)量和質(zhì)量的影響

目前來(lái)看，缺氧對(duì)精子質(zhì)量的影響只在人類暴露于高海拔（低壓缺氧）的環(huán)境中進(jìn)行過(guò)研究。一些研究表明，慢性低壓缺氧會(huì)導(dǎo)致不適應(yīng)個(gè)體可逆性生育障礙［24-26］。在近幾年的一項(xiàng)研究中［25］，研究對(duì)象為六名健康的男性登山者，首先在海平面的正常氧氣條件下對(duì)六名健康的男性登山者的精液參數(shù)進(jìn)行了評(píng)估，隨后研究對(duì)象進(jìn)行了26 天的登山活動(dòng)（海拔2 000 至5 600 米），之后再返回海平面，并再次進(jìn)行精液分析。研究發(fā)現(xiàn)，研究對(duì)象在遠(yuǎn)征歸來(lái)后即刻和1 個(gè)月后，射精中的精子數(shù)量、異?；蛭闯墒炀拥陌俜直龋约盎顒?dòng)精子的總數(shù)均顯著降低。在遠(yuǎn)征歸來(lái)6 個(gè)月后，研究對(duì)象前述3 個(gè)參數(shù)的水平恢復(fù)到正常水平。在返回后1 個(gè)月，觀察到精子活力下降，在返回后6 個(gè)月，精子的運(yùn)動(dòng)能力已經(jīng)恢復(fù)到了暴露于高原缺氧前的水平。另一項(xiàng)對(duì)7 名男性登山者的研究發(fā)現(xiàn)［27］，即使是短期（5天）暴露于高原缺氧，精子的運(yùn)動(dòng)能力也會(huì)顯著降低。有人假設(shè)，除了缺氧對(duì)精子產(chǎn)生的直接影響外，精子在通過(guò)附睪成熟并獲得運(yùn)動(dòng)能力的過(guò)程中也可能容易受到缺氧的影響。當(dāng)然，在高原所經(jīng)歷的缺氧模式與在OSAS 中觀察到的有所不同。此外，在海拔高度增加時(shí)，缺氧通氣驅(qū)動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致周期性呼吸和中樞性睡眠呼吸暫停［28］。所以高原缺氧可以用來(lái)模仿OSAS 的慢性間歇性缺氧，都會(huì)影響精子生成、精子活力、數(shù)量，從而導(dǎo)致不育。

2.2 炎癥與促炎細(xì)胞因子

一些研究表明，促炎細(xì)胞因子水平的升高對(duì)精子的生成、精子質(zhì)量和生育能力有不利影響［29-30］。越來(lái)越多的證據(jù)表明，在某些情況下，睡眠障礙可能誘發(fā)炎癥的發(fā)生。例如，OSAS 與炎癥標(biāo)志物如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C-反應(yīng)蛋白的升高有關(guān)［31-32］。在人類和動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究中，睡眠限制也與這些炎癥標(biāo)志物的升高有關(guān)［33-35］。

2.2.1 睡眠剝奪對(duì)大鼠炎癥因子和代謝相關(guān)因素的影響

人類長(zhǎng)期的睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致代謝異常，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)控制的改變、體重和心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的增加。有一項(xiàng)關(guān)于長(zhǎng)期睡眠剝奪對(duì)大鼠能量平衡參數(shù)（攝食量和體重）、血漿瘦素水平及其下丘腦受體、腹膜后脂肪組織免疫系統(tǒng)介質(zhì)的影響。將34 只Wistar 大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和睡眠剝奪組，后者在下方蓄水的狹窄的平臺(tái)上每天停留18 小時(shí)（16：00～10：00），共21 天。在睡眠剝奪期間，從睡眠剝奪箱拿出大鼠，每天測(cè)量大鼠體重，評(píng)估食物攝入量。21 天后，斷頭處死大鼠，取腹膜后脂肪組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)和免疫功能測(cè)定，并檢測(cè)骨骼肌胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）的表達(dá)。另一組動(dòng)物被用來(lái)評(píng)估血糖清除率。睡眠剝奪組的大鼠，腹膜后脂肪組織質(zhì)量、血漿瘦素水平和下丘腦瘦素受體均顯著降低（P＜0.001），腹膜后脂肪組織中TNF-α和IL-6 水平均高于對(duì)照組大鼠（P＜0.01）。睡眠剝奪組大鼠的葡萄糖清除率和IRS-1表達(dá)也明顯低于對(duì)照組大鼠（P＜0.01）。結(jié)果表明，平臺(tái)法21 天的睡眠剝奪誘導(dǎo)了代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）相關(guān)的改變，MS 的改變可能是腹膜后脂肪組織的炎癥導(dǎo)致，而促炎細(xì)胞因子水平的增加對(duì)精子發(fā)生、精子質(zhì)量和生育能力有不利影響，導(dǎo)致生育能力受損［34］。

2.2.2 MS 和OSAS 患者促炎細(xì)胞因子對(duì)不育的影響

在MS 及其與OSAS 密切相關(guān)的背景下，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［36］，與對(duì)照組相比，患有MS 的男性受試者血清和精液中促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β的濃度均升高。這些升高與生育能力的顯著損害有關(guān)，包括射精量、精子濃度和精子的運(yùn)動(dòng)能力的降低，以及精子DNA碎片化指數(shù)（DNA fragmentation index，DFI）的升高。在沒(méi)有明確的感染或局部炎癥原因的情況下，精液中促炎細(xì)胞因子濃度增加。由此推測(cè)，血清中炎癥因子濃度增加，血清中的促炎細(xì)胞因子進(jìn)入生殖道，導(dǎo)致精液中炎癥細(xì)胞因子增加。在本研究觀察到的MS、炎癥標(biāo)志物和精子質(zhì)量之間的關(guān)聯(lián)，實(shí)際上可能反映了睡眠障礙（OSAS 或慢性睡眠剝奪）和炎癥反應(yīng)對(duì)局部睪丸微環(huán)境的影響，導(dǎo)致生育能力受損。這些都證實(shí)男性不育癥與慢性全身炎癥的標(biāo)志物有關(guān)。另一項(xiàng)研究的目的是探討男性不育癥與低度炎癥的關(guān)系［37］，進(jìn)而探討男性不育癥和綜合不孕癥（包括女性和夫婦不孕癥）的終生患病率。研究對(duì)象他們?cè)?009～2011年參與哥本哈根老齡化和中年生物庫(kù)的數(shù)據(jù)收集。將從問(wèn)卷獲得信息，分為兩組，男性不育癥組和綜合不孕癥組，低度炎癥的評(píng)估指標(biāo)包括人群中血漿C-反應(yīng)蛋白、TNF-α和 IL-6 的水平升高。與綜合不孕癥組相比，患有男性不育癥組的男性的IL-6 水平明顯更高，另外兩種炎癥標(biāo)志物未發(fā)現(xiàn)水平升高。男性不育癥和綜合不孕癥的終生患病率分別為10.2%和17.9%。研究結(jié)果表明，IL-6 水平升高與男性不育癥有關(guān)。

2.3 晝夜節(jié)律紊亂

地球上大部分的生物是按照晝夜節(jié)律生活方式，當(dāng)晝夜節(jié)律被打亂后，覺(jué)醒-睡眠周期紊亂，造成褪黑素分泌異常，可能是導(dǎo)致男性不育的一種病理機(jī)制。

2.3.1 晝夜節(jié)律紊亂損害了動(dòng)物模型的生殖健康

有一項(xiàng)研究顯示［38］，食物的不定時(shí)（人類輪班工作的一個(gè)常見破壞性特征），會(huì)降低小鼠的繁殖成功率。在這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中，將雄性和雌性小鼠，按照限制的喂養(yǎng)計(jì)劃，一組在光照下進(jìn)食，另一組在黑暗中進(jìn)食。在實(shí)驗(yàn)一中，對(duì)限食小鼠進(jìn)行了18 周的產(chǎn)仔監(jiān)測(cè)。在光照下進(jìn)食組的雌性小鼠，第一窩產(chǎn)仔時(shí)間明顯推遲，總繁殖量顯著減少38%。實(shí)驗(yàn)二監(jiān)測(cè)了發(fā)情周期3 周，輕度喂養(yǎng)的雌性產(chǎn)仔較少，降低了繁殖能力。

2.3.2 晝夜節(jié)律紊亂對(duì)男性褪黑素水平的影響

褪黑素是一種重要的晝夜節(jié)律激素，褪黑素是松果體分泌的一種吲哚胺，被認(rèn)為是一種強(qiáng)大的自由基清除劑和廣譜抗氧化劑。在一項(xiàng)研究中［39］，探討無(wú)精子癥（n=37），畸形精子癥（n=29）和正常生育男性（n=37）精漿中氧化蛋白損傷的標(biāo)志物—高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPP）和總抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）與褪黑素水平的關(guān)系。用放射免疫法測(cè)定褪黑素濃度，用分光光度法測(cè)定AOPP 水平和TAC 效率（用FRAP 測(cè)定），無(wú)精子癥和畸形精子癥患者血清褪黑素和AOPP 水平與正常生育男性的比較，差異有顯著性，且呈負(fù)相關(guān)（r=-0.33，P=0.0016）。無(wú)精癥患者血清TAC 水平明顯高于畸形精子癥患者（P=0.0022）和對(duì)照組（P=0.00016）。無(wú)精癥患者血清AOPP 濃度也顯著高于畸形精子癥患者（P=0.00029）。褪黑激素水平的降低與AOPP 的升高一起改變了射精中的氧化-抗氧化平衡，從而影響了生育能力。因此，褪黑激素和AOPP 水平可作為精液質(zhì)量和男性生殖潛能的附加診斷標(biāo)志物。許多關(guān)于睡眠與生育和生殖健康相關(guān)的晝夜節(jié)律紊亂之間關(guān)系的研究都集中在輪班工人身上。輪班工作總是有問(wèn)題的，涉及到夜間工作。輪班工作會(huì)導(dǎo)致睡眠中斷和外部強(qiáng)光暗循環(huán)與內(nèi)源性晝夜節(jié)律系統(tǒng)之間的失調(diào)。有人認(rèn)為輪班工作會(huì)損害精子發(fā)生，Helaly 等［40］在對(duì)522 名男性的研究，從事輪班工作的男性有更高的不孕幾率。

3 干預(yù)手段

3.1 褪黑素

在晝夜節(jié)律紊亂機(jī)制中，可以看出褪黑素水平的變化與男性不育有關(guān)，所以補(bǔ)充褪黑素可用于男性不育和共存的睡眠障礙，以改善精子質(zhì)量。事實(shí)上，在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注補(bǔ)充褪黑素作為輔助治療男性不明原因不孕癥的潛在作用。一項(xiàng)對(duì)從生育診所招募的30 名不育男性進(jìn)行的研究表明［41］，這可能是一種有效的手段。每晚服用6 毫克褪黑素90 天后，在隨后的體外受精周期中，觀察到患者精子的DNA 斷裂率顯著降低，胚胎質(zhì)量得到改善。此外，男性尿液和精液中的總抗氧化能力也都有所增加。

3.2 失眠認(rèn)知行為療法

睡眠不良的男性在沒(méi)有解決潛在的睡眠問(wèn)題的情況下，對(duì)這些藥物干預(yù)的反應(yīng)也沒(méi)有相似程度的改善。雖然科技可能正在侵蝕睡眠習(xí)慣，但或許它也可以成為改善睡眠的一種手段。一些開發(fā)人員開發(fā)了面向患者的智能手機(jī)應(yīng)用程序，為失眠患者提供失眠認(rèn)知行 為療法（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I）［42］。CBT-I 是治療失眠和睡眠不良最有效的方法之一。利用創(chuàng)新技術(shù)將這種干預(yù)措施帶到患者家中，對(duì)于男性不育的患者，也可以使用這種方法，改善了睡眠障礙對(duì)不育的影響，可能會(huì)拓寬CBT-I 的應(yīng)用范圍，并可能成為研究人員尋求上述疾病潛在治療的一個(gè)有趣途徑。

3.3 輔助生殖技術(shù)

隨著男性不育的上升，醫(yī)學(xué)和科學(xué)技術(shù)都在快速的發(fā)展，輔助生殖技術(shù)用于臨床治療。有一項(xiàng)研究表明［43］，用輔助技術(shù)中的體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子纖維注射用于治療男性不育，體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子纖維注射有助于患者提高精子的質(zhì)量，對(duì)生育能力產(chǎn)生良好效果，研究對(duì)象為80 名男性不育患者，他們年齡一般為25～38 歲，不育的時(shí)間為1～10 年，將所有研究對(duì)象都進(jìn)行體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子纖維注射輔助生殖技術(shù)治療，研究結(jié)果表明，精子質(zhì)量、受精率和臨床妊娠率都有了明顯的提高。

3.4 疏肝益陽(yáng)膠囊聯(lián)合持續(xù)正壓通氣治療

有一項(xiàng)對(duì)OSAS 合并勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）的研究［44］，勃起功能障礙是引起男性不育的一種原因，疏肝益陽(yáng)膠囊是根據(jù)治療ED 研究的一種中藥制劑。持續(xù)正壓通氣治療（continuous positive airway pressure，CPAP）是一種用于治療OSAS有效的辦法，將收治的OSAS 合并ED 的350 名患者，分為三組，疏肝益陽(yáng)膠囊組，CPAP 組，疏肝益陽(yáng)膠囊聯(lián)合CPAP 組，進(jìn)行4 周的治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，按治療的有效率比較：疏肝益陽(yáng)膠囊聯(lián)合CPAP 組＞疏肝益陽(yáng)膠囊組＞CPAP 組，所以疏肝益陽(yáng)膠囊聯(lián)合CPAP 治療OSAS 合并ED，最大程度的改善了病情。

研究表明，所有年齡段的男性不育都受睡眠質(zhì)量、時(shí)間和持續(xù)時(shí)間的影響。人類和動(dòng)物模型清楚地表明，睡眠障礙與男性不育之間存在潛在的關(guān)系，藥物或非藥物干預(yù)手段還需深入研究?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)研究睡眠障礙對(duì)不育影響還不是很多，希望在未來(lái)的研究中，對(duì)睡眠障礙與不育關(guān)系進(jìn)行更深入的研究，并深刻闡述相關(guān)的作用機(jī)制，為進(jìn)一步研發(fā)有效的治療藥物提供理論依據(jù)，為人類的生命健康和幸福做出更好的貢獻(xiàn)。