特應(yīng)性皮炎藥物治療的研究進展

毛夢平，曹 誠，羅帥寒天，龍 海，張桂英

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種與遺傳有關(guān)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，近年發(fā)病率呈上升趨勢。AD 常自嬰幼兒發(fā)病，以皮膚瘙癢、干燥、紅斑、丘疹、滲出、脫屑等為主要特點，部分患者延續(xù)終生，可因慢性復(fù)發(fā)性濕疹樣皮損、嚴重瘙癢、睡眠缺失、飲食限制以及心理社會障礙而嚴重影響患者的生活質(zhì)量。AD 的病因及發(fā)病機制尚不完全清楚，重度和慢性復(fù)發(fā)性患者的治療仍然有很大的困難。外用糖皮質(zhì)激素治療AD 具有顯著療效[1,2]，但長期使用可能會導(dǎo)致皮膚萎縮、毛細血管擴張、皮膚脆性增加等不良反應(yīng)[3,4]，因此正確合理的教育對于確?；颊咴谥委煏r的依從性至關(guān)重要[5]。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑通常作為外用糖皮質(zhì)激素的替代藥物[6]，但近期研究發(fā)現(xiàn)，長期使用可能與皮膚腫瘤（特別是皮膚淋巴瘤和皮膚鱗狀細胞癌）的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[7-10]。隨著對AD 研究的不斷深入，近年來在治療AD 的系統(tǒng)用藥和外用藥方面都均得了很多進展，尤其是生物制劑已經(jīng)成為治療中、重度AD 患者的有效藥物。本文就近年來AD 藥物治療的研究進展進行綜述。

1 治療AD的生物制劑

1.1 磷酸二酯酶-4抑制劑

磷酸二酯酶-4（phosphodiesterase，PDE4）是參與促炎細胞因子產(chǎn)生的細胞內(nèi)酶，參與AD 的發(fā)生和發(fā)展[11]。最新的研究顯示PDE4 抑制劑OPA-15406對PDE4 亞型尤其是亞型B 表現(xiàn)出高度選擇性抑制活性，并且在相關(guān)AD 動物模型中表現(xiàn)出明顯的皮膚改善。2016 年美國一項隨機、雙盲、對照研究評估了不同濃度OPA-15406 對AD 患者的療效，結(jié)果提示OPA-15406 治療8 周后，濕疹皮損面積及嚴重度指數(shù)（eczema area and severity index，EASI）和視覺模擬量表瘙癢評分方面均有顯著臨床改善，其中第4周時OPA-15406 組平均EASI 的改善最顯著[12]。

1.2 Janus Kinase（JAK）抑制劑

1.2.1 tofacitinib tofacitinib 是美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個用于治療自身免疫性疾病的JAK 抑制劑，可以阻斷包括白細胞介素（interleukin，IL）家族中IL-4、IL-5 和IL-13 在內(nèi)的多種參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的細胞因子信號通路[13,14]。近日一項由69 例輕度至中度AD 患者參加的隨機、雙盲、隨機對照Ⅱa 期試驗發(fā)現(xiàn)，使用tofacitinib 治療4 周后，tofacitinib 組的濕疹面積和EASI 評分相較于基線的平均百分比變化顯著大于安慰劑組（-81.7% vs-29.9%），且接受tofacitinib 治療的患者瘙癢癥狀顯著改善（P＜0.001），提示tofacitinib 對AD 的療效顯著[15]。

1.2.2 baricitinib baricitinib 是 新 研 發(fā) 的JAK-1 和JAK-2 的選擇性抑制劑[16]。近日一項雙盲Ⅱa 期研究中，124 例中至重度AD 的患者分別接受2 mg 和4 mg baricitinib 每日1 次的治療，結(jié)果顯示接受4 mg治療的患者在16 周時達到EASI-50 的比例明顯高于安慰劑組，且baricitinib 還能明顯改善AD 所致的瘙癢和睡眠不足。作者推斷針對JAK-STAT 信號通路的抑制劑未來有望成為治療AD 的重要藥物[17]。

1.3 IL-4受體拮抗劑

1.3.1 dupilumab dupilumab 是 一 種IL-4 受 體α 的單克隆抗體，能抑制IL-4 和IL-13 信號。早期研究資料表明，使用dupilumab 治療AD 療效明顯[18,19]。近日兩項隨機、對照、III 期臨床試驗（SOLO 1 和SOLO 2），一項研究中將局部治療控制不佳的中、重度AD 成人患者，隨機分配至dupilumab 每周1 次組和每周2 次組以及安慰組。結(jié)果提示dupilumab 治療組AD 患者瘙癢、疼痛、睡眠障礙、焦慮/抑郁等癥狀在內(nèi)的多種臨床表現(xiàn)有明顯的改善[20]。另一項中，患者按1:1:1:1:1:1 隨機分組接受皮下注射：每周300 mg，300 mg，200 mg，300 mg，100 mg，安慰劑，治療16 周后所有治療組的EASI 評分都明顯改善（P＜0.0001），其中300 mg 治療組改善最明顯，提示dupilumab 以劑量依賴性方式改善AD 患者的臨床反應(yīng)[21]?？傮w來看dupilumab 在治療中度至重度的AD患者具有很大的潛力，但仍需進一步評估治療的長期有效性和安全性。

1.3.2 CBP-201 CBP-201 是一種新型IL-4Rα 抗體可以阻斷由IL-4 和IL-13 誘導(dǎo)的IL-4Rα 信號傳導(dǎo)。在澳大利亞進行的一項隨機、雙盲、對照研究中，40 名健康成人接受CBP-201 皮下注射（75 mg，150 mg，300 mg，600 mg）或靜脈注射（300 mg）后，CBP-201 表現(xiàn)出快速和持續(xù)的免疫調(diào)節(jié)活性，所有5個劑量組中的血清胸腺激活水平和調(diào)節(jié)趨化因子顯著降低（P＜0.001），且任何劑量水平均未觀察到嚴重不良事件[22]。CBP-201 在這項首次人體研究中表現(xiàn)出優(yōu)異的耐受性以及有效的生物活性，提示其在治療AD 和其他過敏性炎癥性疾病具有廣闊的前景。

1.4 IL-31受體拮抗劑

nemolizumab 是人源化IL-31 受體A（IL-31RA）單克隆抗體。近期日本一項隨機、雙盲、對照I/Ib 期研究中，研究者首次評估了nemolizumab 人體給藥的安全性以及耐受性。研究發(fā)現(xiàn)nemolizumab 可顯著減輕AD 患者的瘙癢癥，且能提高患者的睡眠效率并減少糖皮質(zhì)激素的使用[23]。此外，在另一項為期12周的隨機、雙盲、對照II 期臨床試驗中，216 例中度至重度AD 患者分別接受皮下注射nemolizumab/4周和nemolizumab/8 周（劑量分別為0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、2.0 mg/kg）以及安慰劑/4 周的治療，結(jié)果顯示相較于安慰劑組，所有不同劑量nemolizumab 均顯著改善了AD 患者的瘙癢癥狀（P＜0.01）[24]。

1.5 IL-1a抑制劑

bermekimab 是一種IgG 型IL-1α 抑制劑。近期美國一項成人AD 患者的研究中，38 例患者分別每周接受低劑量200 mg 皮下注射，持續(xù)4 周，以及高劑量400 mg 皮下注射，持續(xù)7 周[25]。結(jié)果顯示，在7 周時400 mg 組患者所有疾病嚴重程度的指標(biāo)均有顯著改善（P＜0.001），EASI 評分大幅下降。此外，患者報告的數(shù)字評定量表（number rating scale，NRS）顯示，接受400 mg 治療方案的患者的瘙癢減少71%，疼痛減少84%。這些結(jié)果提示bermekimab有希望成為治療瘙癢癥和AD 的新藥物。

1.6 IL-33抑制劑

REGN3500是一種全人源的IL-33單克隆抗體[26]。近日一項REGN3500 治療哮喘的Ⅱ期臨床試驗研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比REGN3500 單藥療法在改善哮喘失控方面表現(xiàn)出顯著療效，血嗜酸粒細胞水平≥300/μl 的患者表現(xiàn)出明顯改善，嚴重不良事件和導(dǎo)致停藥的不良事件發(fā)生率均較低[27]。REGN3500在治療哮喘中表現(xiàn)出了良好的耐受性以及有效性，目前治療AD 的臨床試驗正在進行中，如果成功，REGN3500 將成為治療AD 和其他過敏性疾病的重要藥物。

1.7 IL-22 抑制劑

fezakinumab 是一種IL-22 單克隆抗體。美國近日一項隨機、雙盲、Ⅱa 期臨床試驗中，60 例中至重度AD 患者每2 周接受fezakinumab 靜脈注射治療，連續(xù)治療20 周后，與安慰劑相比，fezakinumab 治療組的臨床癥狀和EASI 評分均有持續(xù)改善。且治療第12 周時，皮損面積的改善在重度AD 患者中最為明顯。該研究證實了fezakinumab 治療AD 的有效性和安全性，提示IL-22 抑制劑很有希望成為未來治療AD 的新藥物[28]。

1.8 抗OX40抗體

OX40 是NGFR/TNFR 超家族成員，其表達升高可增強效應(yīng)T 淋巴細胞的活化和增殖，并抑制抑制性T 淋巴細胞，從而導(dǎo)致復(fù)雜的免疫反應(yīng)而參與AD發(fā)生發(fā)展。GBR830 是新發(fā)現(xiàn)的一種抗OX40 單克隆抗體。近日美國一項隨機、雙盲、Ⅱa 期臨床試驗中，初步的試驗結(jié)果提示GBR830 對AD 患者癥狀的改善具有臨床意義，17 例患者的EASI 評分有所改善，且生物標(biāo)志物變化和臨床反應(yīng)一致。但在GBR830和安慰劑組之間沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)差異[29]。GBR830對于AD 的治療有一定的效果，但還需進一步試驗研究抗OX40 抗體對于AD 治療的有效性和安全性。

2 新型外用藥物

2.1 外用PDE4抑制劑

crisaborole 軟膏是一種外用PDE4 抑制劑，能有效緩解兒童及成人輕度至中度AD 患者的癥狀。近日一項crisaborole 治療AD 的Ⅲ期臨床研究中，763 例輕至中度AD 患者接受crisaborole 每日2 次的治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比crisaborole 持續(xù)治療28 d 后，患者的疾病嚴重程度、皮膚瘙癢和其他癥狀得到更早且更明顯的改善，同時未發(fā)生任何與治療相關(guān)的不良反應(yīng)[30]。另一項多中心、開放性的長達48周的試驗中，研究者分析了517 例患者接受crisaborole 軟膏治療后的效果，發(fā)現(xiàn)只有約10.3%的患者發(fā)生了不良反應(yīng)，且大多數(shù)（85.9%）不良反應(yīng)是輕度和中度[31]?？傮w來看，輕至中度AD 患者接受crisaborole 軟膏治療具有良好的安全性和有效性。

2.2 外用JAK3抑制劑

JTE-052 是一種局部治療AD 的外用JAK3 抑制劑。近日在日本一項評價JTE-052 在成年AD 患者中的療效和安全性的研究中，327 例患者按（2:2:2:2:1:1）隨機分組，分別接受0.25% JTE-052 軟膏、0.5%JTE-052 軟膏、1% JTE-052 軟膏、3%JTE-052 軟膏、安慰劑軟膏和0.1%他克莫司軟膏每日2 次治療，維持4 周。研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑和他克莫司軟膏治療組相比，所有濃度JTE-052 組EASI 評分均顯著降低（P＜0.001），局部使用JTE-052 能快速顯著改善AD 的臨床癥狀和體征，且軟膏中JTE-052 的劑量高達3%時仍有良好的安全性和耐受性。該研究提示局部使用JTE-052 可做為治療AD 患者選擇之一[32]。

3 其他治療進展

3.1 組胺H4受體拮抗劑

第1 代和第2 代組胺H1 受體拮抗劑目前被廣泛應(yīng)用于AD 患者。然而，近期一項對包括成人和兒童在內(nèi)的25 項隨機試驗進行的系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)，組胺H1 受體拮抗劑對改善AD 的癥狀和體征均缺乏明顯有效的證據(jù)[33]。相比于組胺H1 受體拮抗劑，組胺H4 受體拮抗劑顯示出明顯的療效。ZPL-3893787 是一種選擇性抗組胺H4 受體拮抗劑，近期一項試驗中98 例AD 患者被隨機分配至ZPL-3893787 組及安慰組。研究發(fā)現(xiàn)治療8 周后EASI 評分在ZPL-3893787組與安慰劑組分別降低為50%和27%，且AD 評分（SCORing of atopic dermatitis，SCORAD） 在ZPL-3893787 治療組降低更為顯著（P=0.004）[34]。這項研究首次表明，組胺H4 受體拮抗劑可顯著改善AD 患者的癥狀，組胺H4 受體拮抗劑可作為一種新的治療選擇。

3.1 褪黑素（melatonin）

褪黑素是一種調(diào)節(jié)睡眠和晝夜節(jié)律的激素，具有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的特性。近日一項針對6～12歲AD 患兒的隨機試驗中，70 例患者于睡前1 h 口服褪黑素6 mg 或安慰劑，持續(xù)6 周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，褪黑素組兒童的SCORAD 總評分（-6.6 vs -2.6）、兒童睡眠習(xí)慣問卷總評分（-5.5 vs -2.7）均明顯改善（P＜0.01）。研究提示兒童和青少年AD 患者補充褪黑素可減輕皮損的嚴重程度，并改善睡眠狀況，但仍需要更多的研究和更長的隨訪來評估褪黑素作為AD 輔助治療的有效性和安全性[35]。

3.2 益生菌（probiotics）

微生物對人體免疫的影響已經(jīng)得到證實。研究發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)前和（或）胎兒早期，母體服用益生菌可能降低新生兒患AD 的風(fēng)險[36]。一項對25 項隨機試驗的系統(tǒng)回顧分析顯示，兒童和成人接受益生菌治療后，SCORAD 評分均有顯著改善[37]。另一項試驗中，50例兒童AD 患者分別接受為期12 周的益生菌或安慰劑治療，結(jié)果顯示益生菌治療能有效降低AD 患兒的SCORAD 指數(shù)（P＜ 0.001），并減少外用糖皮質(zhì)激素的使用[38]。然而益生菌在治療AD 方面的作用也存在爭議，最近英國一項系統(tǒng)回顧分析評價了39 項隨機試驗，發(fā)現(xiàn)益生菌在改善AD 患者臨床癥狀、生活質(zhì)量以及SCORAD 評分方面沒有顯著差異[39]。因此，對于益生菌治療AD 的臨床效果目前尚無確切的結(jié)論。

3.3 前列腺素/白三烯抑制劑（prostaglandin/leukotriene inhibitors）

前列腺素/白三烯抑制劑已成功用于治療哮喘。然而通過對其在AD 中應(yīng)用的觀察，抗前列腺素/白三烯抑制劑對于AD 的治療效果有限。韓國一項隨機、雙盲、交叉試驗發(fā)現(xiàn)孟魯司特和安慰劑對2 ～6 歲AD 患兒的臨床改善或生物標(biāo)志物方面無顯著差異（P＞0.10）[40]。另外，英國一項系統(tǒng)回顧納入了5 項隨機試驗，共202 例成人和兒童中至重度AD 患者，比較了口服孟魯司特4 ～8 周（成人10 mg/d，6 ～14歲兒童5 mg/d）與安慰劑、常規(guī)口服抗組胺藥和外用糖皮質(zhì)激素治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)孟魯司特與安慰劑在改善疾病嚴重程度、瘙癢和減低外用糖皮質(zhì)激素使用量的作用無明顯差異[41]。

3.4 AD患者精神問題的治療

AD 與成人精神疾病有關(guān)[42]。一項關(guān)于成人抑郁、焦慮和AD 之間關(guān)系的研究顯示，在一般人群中，AD 的受試者比非AD 受試者更容易患有抑郁和焦慮，并且自殺意念和抑郁癥狀的患病率也有所增加[43]。2018 年，一項關(guān)于兒童和成人AD 的抑郁、焦慮和自殺行為的系統(tǒng)回顧分析發(fā)現(xiàn)，已完成的自殺行為與AD 之間存在正相關(guān)[44]。這些發(fā)現(xiàn)提示治療AD 患者的臨床醫(yī)生需要警惕患者精神問題，尤其是重度AD患者的精神問題，并及時轉(zhuǎn)診至精神科治療。

4 小結(jié)

近年來，雖然對AD 這一與遺傳、免疫紊亂相關(guān)的炎癥性皮膚病有了新的認識，仍缺乏療效顯著且穩(wěn)定的治療方案。相信隨著對AD 研究的深入，依托現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究成果和大樣本人群隊列，還會有更多的新型藥物研發(fā)出來，未來AD 的治療一定會有光明的前景。