m6A甲基化修飾在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用研究進(jìn)展

朱嶼倩，吳凌云

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院血液科，上海 200233

血液系統(tǒng)惡性腫瘤是一種造血細(xì)胞的惡性克隆性疾病，通常表現(xiàn)為造血細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控和分化障礙，具有異質(zhì)性高、預(yù)后較差等特點(diǎn)，迄今為止尚缺乏有效的治愈方法。血液腫瘤的發(fā)生是一種復(fù)雜的多步驟過程，多年來的研究[1-2]顯示，其發(fā)病與基因組異常、表觀遺傳學(xué)改變、骨髓造血微環(huán)境調(diào)節(jié)異常和免疫系統(tǒng)紊亂等多種因素有關(guān)。

表觀遺傳修飾是一種影響基因轉(zhuǎn)錄及翻譯而核苷酸序列不發(fā)生改變的基因表達(dá)調(diào)控方式，能夠在DNA和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾、RNA穩(wěn)定性以及轉(zhuǎn)錄活性水平上進(jìn)行調(diào)控進(jìn)而影響基因表達(dá)，其內(nèi)容主要包括DNA甲基化修飾、組蛋白共價修飾、染色質(zhì)重塑和RNA干擾等。目前，以N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）修飾為代表的表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)已成為研究熱點(diǎn)，即針對其在轉(zhuǎn)錄組水平上的表觀遺傳學(xué)改變進(jìn)行研究。與DNA甲基化相似，m6A甲基化修飾可在不改變堿基序列的條件下介導(dǎo)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。近年來隨著高通量m6A測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)m6A及其相關(guān)因子通過調(diào)節(jié)骨髓造血微環(huán)境中多能干細(xì)胞的自我更新、增殖與分化，參與骨髓的造血發(fā)育。新近的研究[3]表明，m6A修飾異常與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。本文就m6A甲基化修飾的生物學(xué)特征、造血調(diào)控功能以及其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為開發(fā)基于m6A修飾異常的相關(guān)血液腫瘤新的分子靶向療法提供科學(xué)依據(jù)。

1 m6A甲基化修飾的生物學(xué)特征

1.1 m6A甲基化修飾的酶系統(tǒng)

m6A是位于腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修飾，為真核生物mRNA最常見的一種修飾方式。m6A甲基化修飾廣泛分布于mRNA和非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）中，在mRNA剪接、微小RNA（microRNA，miRNA）的加工成熟、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制等多種RNA的代謝過程中發(fā)揮重要作用[4-5]。m6A最早于1974年在肝癌細(xì)胞的mRNA中被發(fā)現(xiàn)[6]，此后亦在小鼠、酵母等多種真核生物中被檢測，其生物學(xué)功能涉及細(xì)胞分化、有絲分裂、免疫穩(wěn)態(tài)等多個方面。m6A甲基化修飾是動態(tài)可逆的酶促反應(yīng)過程，mRNA在編碼器（writer）即m6A甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下發(fā)生甲基化，這一過程可在消碼器（eraser）即m6A去甲基化酶的催化下被逆轉(zhuǎn)，且甲基化的mRNA能夠被讀碼器（reader）即m6A結(jié)合蛋白識別。m6A甲基轉(zhuǎn)移酶為由甲基轉(zhuǎn)移酶樣3（methyltransferase like 3，METTL3）、METTL14及Wilms′腫瘤蛋白1相關(guān)蛋白（Wilms′ tumor 1-associating protein，WTAP）等組成的巨型復(fù)合物。在催化m6A形成的過程中，METTL14與METTL3形成異二聚體發(fā)揮催化作用，并在WTAP的招募下結(jié)合到mRNA上，調(diào)控m6A修飾水平的動態(tài)變化[7]。m6A去甲基化酶的成分主要包括脂肪量和肥胖相關(guān)（fat mass and obesity associated，F(xiàn)TO）基因和α-酮戊二酸依賴的加雙氧酶ALKB同源蛋白5（α-ketoglutarate-dependent dioxygenase alkB homolog 5，ALKBH5）[8-9]。 與 DNA甲基化相似，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶與去甲基化酶通過調(diào)控mRNA序列m6A甲基化修飾的動態(tài)變化來影響轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)水平。m6A結(jié)合蛋白的成分包括YTH結(jié)構(gòu)域蛋白家族成員和異質(zhì)性胞核核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，HNRNP）[10-11]；其中，前者包括YTHDF（YTH domain family protein）和YTHDC（YTH domain containing）共2個亞型，YTHDF亞型的結(jié)合蛋白分別為YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3，而YTHDC亞型的結(jié)合蛋白為YTHDC1和YTHDC2。m6A結(jié)合蛋白通過識別甲基化的mRNA發(fā)揮不同的生物學(xué)功能，例如YTHDF1主要影響m6A修飾基因的翻譯效率以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成[11]，而YTHDF2則介導(dǎo)靶基因mRNA的降解以調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性[10]從而調(diào)控體細(xì)胞基因表達(dá)水平。目前，m6A修飾酶的種類和生物學(xué)功能尚未被完全闡明，而m6A新的修飾酶如METTL16、KIAA1429等被相繼報道[12]，可見m6A甲基化修飾的動態(tài)調(diào)控機(jī)制及其潛在的生物學(xué)功能依然具有廣闊的探索空間。

1.2 m6A甲基化修飾的上游調(diào)控因素

m6A的分布在真核生物中非常保守，近年來利用高通量m6A測序技術(shù)揭示mRNA的m6A甲基化修飾主要分布于終止密碼子、3′非翻譯區(qū)（3′-untranslated regions，3′-UTRs）以及長外顯子區(qū)域，且m6A的核心序列為RRACH保守序列（R通常為A和G，H通常為A、C和U）[13-15]。另外，92%～96%的m6A修飾區(qū)域能夠與miRNA反向互補(bǔ)，提示miRNA可以通過與mRNA序列互補(bǔ)配對參與調(diào)節(jié)mRNA的m6A修飾的發(fā)生[16]。miRNA是真核生物中一類長度為18～24個核苷酸的非編碼單鏈小分子RNA，其在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中可發(fā)揮關(guān)鍵作用。成熟的miRNA可通過與Argonaute蛋白（Argonaute protein，AGO）形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complexes，RISCs），并引導(dǎo)RISCs通過堿基互補(bǔ)與miRNA具有同源性的靶mRNA結(jié)合，引起靶基因mRNA的降解或翻譯受阻而抑制腫瘤生長相關(guān)基因的表達(dá)[17]，從而實現(xiàn)對機(jī)體生長、發(fā)育及腫瘤生成等細(xì)胞生物學(xué)過程的調(diào)控。miRNA的成熟需要miRNA前體內(nèi)切酶Dicer（屬于RNase Ⅲ家族）的參與[18]。Chen等[16]通過在HeLa細(xì)胞中敲低Dicer以降低miRNA的水平后發(fā)現(xiàn)，m6A甲基化修飾的水平顯著下降，而過表達(dá)Dicer上調(diào)miRNA水平則增加了m6A甲基化修飾，且在該過程中METTL3、FTO、ALKBH5的表達(dá)水平均未受影響，繼而提示Dicer可通過影響miRNA的生成調(diào)節(jié)mRNA的m6A修飾水平。

2 m6A甲基化修飾與髓系造血調(diào)控

2.1 m6A甲基化修飾調(diào)控造血干/祖細(xì)胞的分化

造血干/祖細(xì)胞（hematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs）是一類具有長期自我更新能力和分化潛能的多能干細(xì)胞。HSPCs分化出的成熟血細(xì)胞包括髓系和淋系兩大類，前者包括粒系細(xì)胞、紅系細(xì)胞、單核系細(xì)胞以及巨核系細(xì)胞，后者包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK cell，NK細(xì)胞）[19]。機(jī)體的造血過程起始于胚胎發(fā)育早期，其間受到嚴(yán)格調(diào)控，一旦在造血過程中出現(xiàn)了基因突變、染色體易位等遺傳學(xué)改變使HSPCs分化受阻或增生異常，均會導(dǎo)致血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生[20]。脊椎動物的HSPCs由生血內(nèi)皮（hemogenic endothelial，HE）細(xì)胞經(jīng)過內(nèi)皮-造血轉(zhuǎn)化（endothelial-tohematopoietic transition，EHT）過程產(chǎn)生[21]。Zhang等[22]在斑馬魚的血液及血管組織中發(fā)現(xiàn)，m6A可通過YTHDF2介導(dǎo)notch1a mRNA的降解，影響EHT過程中HE細(xì)胞基因表達(dá)的平衡而調(diào)控HSPCs的分化過程；該研究還發(fā)現(xiàn)，mettl3 缺失可通過降低notch1a mRNA的m6A甲基化修飾水平來抑制EHT過程，從而阻礙HSPCs的生成。此外，在敲低Mettl3 的小鼠模型中亦出現(xiàn)類似表型[23]。上述研究均提示，m6A甲基化修飾與HE細(xì)胞基因表達(dá)的平衡調(diào)控密切相關(guān)。

2.2 m6A甲基化修飾調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）是存在于骨髓中不同于HSPCs的另一類干細(xì)胞，具有自我更新及多向分化潛能，可在不同的誘導(dǎo)條件下分化為成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多種骨髓基質(zhì)細(xì)胞[24]。Yao等[25]研究發(fā)現(xiàn)，METTL3以m6A甲基化依賴性方式調(diào)節(jié)BMSCs中Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）的表達(dá)，而YTHDF2則通過調(diào)節(jié)JAK1基因mRNA的穩(wěn)定性影響JAK1的表達(dá)水平；同時該研究提出，降低BMSCs中JAK1基因mRNA的m6A水平可通過調(diào)控Janus激酶1/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5/CCAAT啟動子/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（Janus kinase 1/signal transducer and activator of transcription 5/the promoter of CCAAT/enhancer binding proteinβ，JAK1/STAT5/C/EBPβ）信號途徑促進(jìn)BMSCs向脂肪細(xì)胞分化。BMSCs是造血微環(huán)境中的多潛能基質(zhì)細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)骨髓造血微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，其可通過合成和分泌多種造血因子促進(jìn)HSPCs的自我更新、增殖及分化，進(jìn)而維持造血過程的平衡。成骨細(xì)胞具有維持HSPCs活性的能力，亦參與維持機(jī)體正常的造血功能。在Wu等[15]構(gòu)建的Mettl3基因敲除的小鼠模型中，小鼠骨骼出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)病理表型，提示Mettl3介導(dǎo)的m6A甲基化修飾在調(diào)節(jié)BMSCs分化過程中發(fā)揮了一定作用；該研究還發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素/甲狀旁腺激素受體-1（parathyroid hormone/parathyroid hormone receptor-1，PTH/PTH1R）是m6A的下游信號通路，且Mettl3缺失僅在翻譯水平上抑制PTH1R的表達(dá)，繼而表明m6A可通過調(diào)節(jié)PTH/PTH1R信號途徑影響B(tài)MSCs的成骨和成脂分化過程。

2.3 m6A甲基化修飾調(diào)控細(xì)胞重編程

細(xì)胞重編程是終末分化的細(xì)胞在特定條件下逆轉(zhuǎn)為原始多能或全能干細(xì)胞的過程，而誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）則是指體細(xì)胞在轉(zhuǎn)入八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（octamer-binding transcription factor 4，Oct4）、SRY 盒 式 蛋 白 2（SYR-box 2，Sox2）、v-myc鳥類骨髓細(xì)胞瘤病毒原癌基因同源蛋白（v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog，c-Myc）及Kruppel樣因子4（Kruppel-like factor 4，Klf4）共4種轉(zhuǎn)錄因子后，被轉(zhuǎn)化為具有胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC）特征的細(xì)胞[26]。Chen等[16]研究顯示，在表達(dá)4種多能性因子Oct4、Sox2、c-Myc及Klf4的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（mouse embryonic fibroblast，MEF）中過表達(dá)Mettl3可使m6A水平升高，且Mettl3過表達(dá)的MEF細(xì)胞中OCT4、SOX2、NANOG同源框蛋白多能性因子表達(dá)增加，這提示m6A可調(diào)控體細(xì)胞內(nèi)多能性因子的表達(dá)水平，從而促進(jìn)體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞。c-MYC是正常造血細(xì)胞和白血病細(xì)胞自我更新與分化的主要調(diào)節(jié)因子，METTL3亦可通過增加c-Myc基因mRNA的m6A修飾水平提高白血病細(xì)胞中c-MYC蛋白的表達(dá)量[27-28]，進(jìn)而抑制細(xì)胞分化并促進(jìn)白血病細(xì)胞的自我更新，發(fā)揮在血液腫瘤中的致癌作用。

3 m6A甲基化修飾與血液系統(tǒng)惡性腫瘤

3.1 m6A甲基化修飾在急性髓系白血病中的作用

急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一種具有高度異質(zhì)性的HSPCs惡性克隆性增生的髓系腫瘤，是最為常見的成人急性白血病類型。白血病細(xì)胞以自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化受阻和凋亡受抑為特征，在骨髓中增殖累積導(dǎo)致正常造血細(xì)胞減少。在分子水平上，AML的發(fā)生遵循“多次打擊”的模式[1]。m6A相關(guān)組分失調(diào)可誘導(dǎo)癌基因表達(dá)，促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生[28-29]，并通過加強(qiáng)AML細(xì)胞的自我更新能力在AML進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。Vu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，METTL3在AML細(xì)胞中呈高表達(dá)，并可介導(dǎo)m6A甲基化修飾促進(jìn)AML細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞分化，在AML中發(fā)揮致癌作用；下調(diào)METTL3基因則可通過升高蛋白激酶B（phosphate protein kinase B，PKB/AKT）的磷酸化水平誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化及凋亡，而對于正常造血細(xì)胞的凋亡無誘導(dǎo)作用；同時該研究還發(fā)現(xiàn)，m6A修飾可通過提高AML細(xì)胞中c-MYC、B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma/leukemia-2，BCL2）基因和第10號染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）基因mRNA的翻譯水平發(fā)揮致癌作用，從而進(jìn)一步說明METTL3可作為髓系惡性腫瘤的致癌因子，對臨床治療具有重要的參考價值。METTL14為m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的另一重要組分，Weng等[30]研究表明，METTL14在AML細(xì)胞中亦呈高表達(dá)，可通過介導(dǎo)m6A甲基化修飾阻斷正常髓系細(xì)胞的分化、促進(jìn)惡性造血，在正常骨髓生成與AML的發(fā)病機(jī)制中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。以METTL3與METTL14為代表的m6A相關(guān)因子異?？赡苁茄合到y(tǒng)腫瘤發(fā)生的潛在因素，這為其臨床診療提供了新的方向。

3.2 m6A甲基化修飾在骨髓增生異常綜合征中的作用

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組以骨髓造血細(xì)胞發(fā)育異常、病態(tài)造血以及外周血細(xì)胞計數(shù)減少為特征的惡性克隆性疾病，且具有較高的向白血病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[2]。細(xì)胞的發(fā)育過程包括細(xì)胞增殖與分化，而由MDS引起的骨髓造血細(xì)胞發(fā)育異常表現(xiàn)為在MDS早期即呈現(xiàn)出細(xì)胞分化障礙和過度凋亡，且在疾病進(jìn)展時異常細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡抵抗[31]。目前的研究普遍認(rèn)為，MDS的發(fā)生與發(fā)展是多個基因事件的累積損傷，且基因組異常與表觀遺傳修飾改變的共同作用可引起MDS的表型異質(zhì)性[2]，其中相關(guān)基因的表達(dá)水平改變可能影響MDS骨髓造血細(xì)胞中的關(guān)鍵癌基因或抑癌基因，使得異常造血細(xì)胞獲得克隆性增殖優(yōu)勢。既往研究[32]表明，RNA剪接體編碼基因可能作為早期驅(qū)動基因參與MDS的發(fā)生與發(fā)展過程。剪接體的微小改變可影響剪接的特異性，引起轉(zhuǎn)錄蛋白多肽序列的改變，進(jìn)而影響造血細(xì)胞的正常生理功能，但迄今為止由異常RNA剪接所誘發(fā)MDS的確切機(jī)制尚不清楚。YTHDC1定位于細(xì)胞核，可通過募集前體mRNA剪接因子介導(dǎo)mRNA的剪接過程[33]，這有助于闡明剪接異常在MDS異常造血功能中的作用。另外，下調(diào)METTL3基因所引起的m6A修飾水平降低可改變前體mRNA選擇性剪接（alternative splicing，AS）模式，而該過程主要富集于p53信號通路和細(xì)胞凋亡通路中[13-14]。因此，上述結(jié)果進(jìn)一步說明m6A甲基化修飾對于MDS異常剪接機(jī)制的探索具有重要意義。

基于m6A的骨髓造血調(diào)控功能，對于維持骨髓正常的造血過程具有重要作用。骨髓是機(jī)體造血的主要場所，骨髓造血功能的調(diào)控異?？蓪?dǎo)致一系列疾病的發(fā)生。遺傳性骨髓衰竭綜合征（inherited bone marrow failure syndromes，IBMFS）是一組異質(zhì)性遺傳性疾病，以骨髓造血功能衰竭、先天性畸形以及向惡性腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險高為共同臨床特征[34]，主要包括范可尼貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）、先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）、戴 - 布二氏貧血（Diamond-Blackfan anemia，DBA）和舒 - 戴二氏綜合征（Shwachman-Diamond syndrome，SDS）等，其中FA是由于DNA修復(fù)機(jī)制缺陷所致，而DC則是由端粒酶缺陷引起，二者均具有獲得基因改變并發(fā)展為MDS的傾向。IBMFS的血液系統(tǒng)病變表現(xiàn)為骨髓造血功能受損、全血細(xì)胞或單系細(xì)胞減少，這提示IBMFS病變是來源于髓系多能干細(xì)胞水平。m6A及其相關(guān)因子可通過顯著影響骨髓造血發(fā)育參與IBMFS的發(fā)生與發(fā)展過程，但其確切作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究闡明。

3.3 m6A甲基化修飾與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療

血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是多步驟的病態(tài)過程，由于腫瘤存在緩解率較低、復(fù)發(fā)率較高以及復(fù)發(fā)后難治等問題，患者通常預(yù)后不良。傳統(tǒng)化學(xué)治療（化療）方案耐藥發(fā)生率較高，是血液腫瘤患者難治復(fù)發(fā)的根源之一，而采用多種療法的聯(lián)合使用則可提高臨床療效。程序性死亡受體 -1（programmed death-1，PD-1）作為免疫檢查點(diǎn)廣泛表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞表面，與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。程序性死亡配體 -1（programmed death ligand-1，PD-L1）是 PD-1的主要配體，二者結(jié)合后可從多個層面抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。針對PD-1/PD-L1位點(diǎn)的免疫治療已應(yīng)用于多種惡性腫瘤，通過阻斷PD-1/PD-L1信號途徑可改善機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答[35]。去甲基化藥物，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）抑制劑地西他濱與阿扎胞苷，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，研究[36]結(jié)果顯示該2種藥物通過上調(diào)AML與MDS患者PD-1、PD-L1的表達(dá)水平介導(dǎo)AML與MDS耐藥，從而提示PD-1/PD-L1抑制劑可提高髓系惡性腫瘤患者對去甲基化藥物的敏感性。Han等[37]的報道指出Ythdf1缺陷型（Ythdf1-/-）小鼠相較于野生型小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，而阻斷PD-L1亦可促進(jìn)Ythdf1-/-小鼠的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而揭示了m6A相關(guān)蛋白抑制劑與免疫療法的聯(lián)合使用在血液系統(tǒng)惡性疾病的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

Li等[38]研究表明，F(xiàn)TO在AML中起著致癌作用，其作為去甲基化酶可通過降低m6A修飾水平促使AML的發(fā)生，并抑制全反式維甲酸（all-trans-retinoic acid，ATRA）誘導(dǎo)下的異常克隆向正常造血細(xì)胞分化。Huang等[39]研究顯示，F(xiàn)TO抑制劑在體外可顯著抑制AML細(xì)胞增殖并促進(jìn)AML細(xì)胞分化和凋亡，因而靶向抑制FTO有望成為治療AML的新策略。另外，針對m6A甲基轉(zhuǎn)移酶關(guān)鍵組分METTL3與METTL14的靶向治療，有助于提高血液系統(tǒng)惡性疾病化療藥物的敏感性。阻斷METTL3活性的小分子抑制劑聯(lián)合FMS- 樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）和異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）2 種化學(xué)抑制劑可能是治療髓系惡性腫瘤的一種新方法[27]；靶向METTL14的小分子抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)分化誘導(dǎo)劑，可增強(qiáng)白血病患者的化療敏感性[30]。目前，異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的有效治療方式[40]，但allo-HSCT往往伴隨一系列的治療并發(fā)癥，其中移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）是allo-HSCT患者的主要并發(fā)癥，亦是引起患者非復(fù)發(fā)死亡的主要原因。近年來的研究[41]顯示，BMSCs是防治GVHD的有效方法，且BMSCs聯(lián)合造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）的移植可促進(jìn)移植后患者的造血恢復(fù)。因此，基于m6A修飾相關(guān)的多能干細(xì)胞分子調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步研究，或?qū)檠合到y(tǒng)惡性疾病患者提供更多的可移植干細(xì)胞帶來福音。

4 總結(jié)與展望

m6A修飾是真核生物RNA中廣泛存在的一種甲基化修飾方式，m6A及其相關(guān)因子對惡性腫瘤影響的相關(guān)研究是RNA表觀遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)，但目前m6A相關(guān)蛋白種類和功能的研究仍處于探索階段?；谏鲜龅难芯堪l(fā)現(xiàn)，m6A甲基化修飾能夠影響血液系統(tǒng)惡性腫瘤多能干細(xì)胞的自我更新、增殖以及分化過程，但其在正常造血及惡性血液病中確切的生物學(xué)功能尚不明確。同時，關(guān)于m6A甲基化修飾調(diào)控造血系統(tǒng)以及誘發(fā)血液腫瘤的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明，這對于深入認(rèn)識血液系統(tǒng)惡性腫瘤的致病機(jī)制、探索新的靶向干預(yù)具有重要意義。