不同人群幽門螺旋桿菌感染與消化系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

張孟君，王學(xué)紅

(1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，青海 西寧)

0 引言

自1982年澳大利亞科學(xué)家巴里·馬歇爾第一次從胃黏膜活檢組織中將幽門螺旋桿菌(Helicobacter Pylori，HP)分離培養(yǎng)出來之后，有關(guān)與HP的研究便越來越普遍，隨著近年來研究的不斷深入，消化系統(tǒng)疾病的診斷也逐漸趨向更加成熟的發(fā)展。目前已知HP感染是人類最常見的慢性感染之一，盡管醫(yī)療技術(shù)不斷改善，但近年來流行病學(xué)調(diào)查顯示世界各個(gè)國家以及中國的HP感染率仍居高不下，年齡從0歲-80歲均有波及，可見HP傳染力度之大，范圍之廣。2014年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)》[1]之后HP被明確定義為一種傳染性致病菌，其所致的慢性胃炎(Chronic gastritis，CG)被首次定義為HP胃炎，為HP在消化系統(tǒng)相關(guān)疾病的診療中提供了更為有利可靠的臨床價(jià)值。目前已知該菌不僅可導(dǎo)致CG的發(fā)生，進(jìn)一步還可在其基礎(chǔ)上出現(xiàn)消化性潰瘍(Peptic ulcer，PU)、胃癌以及胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤等嚴(yán)重疾病，世衛(wèi)組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)已將HP列為第一類致癌原。此外，國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明HP感染還可能與消化不良、心理社會(huì)因素、缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等有關(guān)。此次綜述旨在分析近年來HP的發(fā)展情況及其所致消化系統(tǒng)相關(guān)疾病的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 HP的發(fā)病率

1.1 HP在不同生活領(lǐng)域的發(fā)病情況

自HP被發(fā)現(xiàn)至今，隨著醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，醫(yī)療條件不斷改善，不同地區(qū)的HP感染率雖呈現(xiàn)逐步下降的趨勢(shì)[2]，但是全球HP感染率仍高達(dá)44.3%，世界各地多項(xiàng)研究表明，發(fā)達(dá)國家HP感染率明顯處于下降趨勢(shì)，而在發(fā)展中國家，其感染率的下降趨勢(shì)卻并不明顯。HP的感染率從發(fā)達(dá)國家的34.7%到發(fā)展中國家的50.8%不等[3]，其中歐美等發(fā)達(dá)國家HP感染率相對(duì)較低，約20%～40%，而非洲、拉丁美洲以及亞洲地區(qū)國家的HP感染率則相對(duì)較高，分別為79.1%、63.4%、54.7%，有些國家的HP感染率甚至高達(dá)90%以上[4]。我國屬于亞洲地區(qū)的發(fā)展中國家，為HP感染高發(fā)國家，自然人群HP感染率約為55%[5]，在我國不同地區(qū)，HP的感染率也存在明顯差異，山東、青海省以及遼寧等地區(qū)的HP感染率相對(duì)較高，分別為 60.65%、68.40%、68.61%[6-8]，明顯高于我國西南(34.4%)、重慶(24.58%)等地區(qū)[9,10]。研究還發(fā)現(xiàn)在我國農(nóng)村地區(qū)平均HP感染率高于城市人口，經(jīng)濟(jì)收入較低者高于經(jīng)濟(jì)收入較高者，值得一提的是10年前調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)西藏地區(qū)的HP感染率在全國居于首位，約為84.62%[11]，而最新研究顯示西藏地區(qū)HP感染率下降至51.6%[12]，較前呈明顯下降的趨勢(shì)，可見HP感染發(fā)病率可能與人們的生活環(huán)境、地方水質(zhì)、飲食衛(wèi)生習(xí)慣、公眾認(rèn)知度、健康宣教、地方的經(jīng)濟(jì)發(fā)展等有關(guān)。

1.2 HP在不同年齡段的發(fā)病情況

經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡是HP感染的極為重要的影響因素之一，由于感染后發(fā)生胃黏膜萎縮、腸化生的年齡尚不清楚，根除后再感染率也可能較高[13]，因此目前篩查HP感染引起胃部病變的高發(fā)年齡段及高危人群有待確定。有研究顯示HP主要在兒童時(shí)期獲得[14]。國外一項(xiàng)Meta分析顯示近70%的人口患有CG，大多數(shù)人在兒童時(shí)期就感染了HP，其中，近10%的感染者會(huì)出現(xiàn)PU，1%-3%的HP感染者會(huì)出現(xiàn)胃癌，如果上述評(píng)估真實(shí)，那么世界上幾乎有將近5.25億人患有PU，而有近1億左右人口罹患胃癌等嚴(yán)重疾病[15]。如果長(zhǎng)期的慢性感染被認(rèn)為是導(dǎo)致更嚴(yán)重后果(如胃癌等)的關(guān)鍵因素，那么更深入地了解各年齡段的HP感染率和感染動(dòng)態(tài)就顯得非常重要，故分析在不同年齡段的HP感染情況有助于我們更好地了解HP的流行病學(xué)特點(diǎn)。

1.2.1 HP在兒童以及青少年時(shí)期的發(fā)病特點(diǎn)

近年來，兒童和青少年感染HP的比例呈逐年下降的趨勢(shì)，但兒童和青少年中HP感染仍十分普遍。最新研究顯示全球有1/3的兒童及青少年有HP感染，總體感染率達(dá)到33%，由于各研究涉及的地區(qū)種族、目標(biāo)人群、年齡段、樣本量、樣本收集時(shí)間段和檢測(cè)方法不同，因此，不同國家HP感染率范圍波動(dòng)較大。國外報(bào)道 6歲以下兒童HP率約為20%，6歲到11歲兒童感染率為37%，而12歲到18歲感染率高達(dá)44%[15]，發(fā)展中國家兒童的感染率比發(fā)達(dá)國家相對(duì)較高，我國自然人群兒童及青少年的HP總感染率為29%，＜1歲、～5歲、～10歲、～15歲、～18歲感染率分別為17%、8%、19%、26%、45%，兒童及青少年隨年齡增長(zhǎng)，其HP感染率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。HP感染呈顯著的地域分布性特征，胃癌高發(fā)區(qū)HP感染率是胃癌低發(fā)區(qū)的2.8倍，農(nóng)村兒童及青少年HP感染風(fēng)險(xiǎn)是城市的1.25倍，有消化道癥狀的農(nóng)村兒童及青少年HP感染風(fēng)險(xiǎn)比無消化道癥狀者高2.2倍[16]。此外多項(xiàng)研究表明，兒童及青少年的HP感染率考慮與飲用水來源、公眾衛(wèi)生狀況、生活習(xí)慣及經(jīng)濟(jì)水平、家庭的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、教育水平等有關(guān)[17]。大多數(shù)HP感染的兒童和青少年通常無明顯臨床表現(xiàn)，但HP感染可引起胃黏膜炎癥也是毋庸置疑的事實(shí)，因此兒童和青少年也會(huì)出現(xiàn)消化不良以及CG、PU、胃癌等消化系統(tǒng)疾??；此外HP可引起胃黏膜慢性炎癥，影響消化道吸收營(yíng)養(yǎng)成分，尤其微量元素的吸收，缺乏微量元素必將引起兒童及青少年?duì)I養(yǎng)不良，甚至引起缺鐵性貧血等疾病[18]。

1.2.2 HP在我國成年人中的發(fā)病特點(diǎn)

研究顯示，HP感染與年齡的關(guān)系尚不明確。孟凡娜等[10]在HP相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在27662例受檢者中，＜30歲，30-45歲，46-60歲 和＞60歲，HP感 染 率 依 次 為14.31%，23.7%，28.29%和31.36%，可見隨著年齡增長(zhǎng)HP感染率呈現(xiàn)增高趨勢(shì)，＞60歲年齡組感染率最高，這與楊曉霞、孫文峰等[19]的研究結(jié)果一致，考慮導(dǎo)致此類結(jié)果可能是老年人的飲食衛(wèi)生和免疫力水平下降等有關(guān)。而蘇成銘等[20]在4950例受試者研究中發(fā)現(xiàn)，HP平均感染率為34.11%，39歲以下發(fā)病率約較低為32%左右；40歲-49歲及50歲-59歲分別出現(xiàn)高峰為38.46%、36.87%。60歲以上各年齡組發(fā)病率在26%～29%左右。該研究得出結(jié)論59歲以下中青年組發(fā)病率要高于60歲以上老年組。這和于曉輝、崔俊芳、吳學(xué)虹[21-23]等所做的HP感染與年齡相關(guān)的研究結(jié)果相一致，即HP感染在40-60歲屬于高峰期，61歲以后逐漸降低，考慮原因：中青年組人群處于社會(huì)活動(dòng)活躍期，在外就餐聚餐機(jī)多于老年人，增加了感染風(fēng)險(xiǎn)；且老年群體防治意識(shí)強(qiáng)，治療積極性高于中青年群體。上述兩種不同結(jié)果的出現(xiàn)可能和研究中涉及的方案、診斷方法的差異、和研究對(duì)象的職業(yè)、生活領(lǐng)域及生活習(xí)慣等有關(guān)系。除此之外，HP感染的發(fā)生還可能與性別、職業(yè)、吸煙飲酒史、飲食習(xí)慣、熬夜、體重變化、血壓、血脂、血糖、消化系統(tǒng)疾病史(如消化性潰瘍等)有關(guān)[24]，具體尚待研究。

2 HP與消化系統(tǒng)相關(guān)疾病

HP是引起慢性和進(jìn)行性胃黏膜損傷的主要人類病原體，它們適應(yīng)并生存于嚴(yán)酷的胃酸性環(huán)境中，它們可以在人胃黏膜上定植，導(dǎo)致黏膜萎縮、損傷。總體上，約70% 的HP感染者既無消化不良癥狀，也無嚴(yán)重病變，但實(shí)際上，HP感染不論有無癥狀或有無并發(fā)癥，幾乎均有胃黏膜病理變化，因此HP感染后可誘發(fā)慢性活動(dòng)性胃炎。HP 胃炎是HP 感染的基礎(chǔ)病變，在此基礎(chǔ)上，部分患者可發(fā)生消化不良以及PU，甚至胃癌等嚴(yán)重疾患[13]?！禡aastricht Ⅴ/Florence共識(shí)》[25]及《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)》[1]都強(qiáng)調(diào)了 HP胃炎是一種感染性疾病，2017年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單顯示HP屬于Ⅰ類致癌物，可誘發(fā)胃癌和MALT淋巴瘤等的發(fā)生。因此共識(shí)建議HP感染無論有無相關(guān)癥狀都需要治療。但由于在我國人口數(shù)量龐大，HP感染率高，主動(dòng)篩查所有HP陽性者并進(jìn)行治療并不現(xiàn)實(shí)，因此為了主動(dòng)對(duì)獲益較大的個(gè)體進(jìn)行HP檢測(cè)和治療，需要我們進(jìn)一步研究HP相關(guān)的發(fā)病特點(diǎn)來更好地為HP所致的消化系統(tǒng)疾病做好精準(zhǔn)預(yù)防及治療。

2.1 HP與CG

世界范圍內(nèi)，HP最常見的表現(xiàn)形式就是CG，其主要癥狀表現(xiàn)為上腹部疼痛、不適和(或)消化系統(tǒng)癥狀，根據(jù)胃黏膜病變的程度及累及部位，其癥狀也不盡相同，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。高達(dá)95%的感染患者易發(fā)生胃竇型胃炎，少部分可累及胃體或兩者兼而有之[26]。在我國，CG有90%以上病因?yàn)镠P感染[27][28]，宋培培[29]等調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)在16-68歲CG患者中慢性淺表性胃炎、慢性糜爛性胃炎患者的HP感染率分別為：70%、93.8%，楊志平[30]等在中老年人群中研究發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎、慢性淺表性胃炎患者HP感染率分別為為60.08%，41.38%。相比于青少年和成年人，兒童的CG略有不同，兒童中有60%以上的CG患兒HP感染陽性，HP常見致病部位仍以胃竇最為常見，但兒童HP感染造成的病理改變以結(jié)節(jié)性胃炎最常見，這是兒童胃炎中特有的類型，且這種胃炎與HP感染呈正相關(guān)[31]。進(jìn)一步研究HP在自然免疫中的機(jī)制，不僅有助于更好地了解HP的病理，而且有助于找到控制HP胃炎和預(yù)防胃癌的抗菌治療的替代方案。

2.2 HP與PU

PU是臨床中常見的一種多發(fā)生于胃部及十二指腸的潰瘍性疾病，病變可侵及黏膜肌層。目前研究發(fā)現(xiàn)HP與PU的發(fā)生關(guān)系十分密切，黃淼[32]等在成年人消化系潰瘍研究中發(fā)現(xiàn)胃潰瘍(Gastric ulcer，GU)、十二指腸潰瘍(Duodenal ulcer，DU)、復(fù)合性潰瘍(Compound ulcer，CU)的HP感染率分別達(dá)81.08%、85.71%、90.91%，可見GU及DU患者的HP感染率高達(dá)80%以上，而數(shù)據(jù)顯示復(fù)合性潰瘍和HP的關(guān)系更為密切，符合王斌[33]等在PU患者中的研究結(jié)論。此外，顏紅兒[34]研究發(fā)現(xiàn)，無論是DU、GU、CU，其高發(fā)年齡段均在40歲-60歲之間，符合石娜[35]等的大部分研究結(jié)論。在嬰幼兒中，GU和DU的發(fā)病率相近，且常有明確的原發(fā)疾病，而年長(zhǎng)的兒童中以DU多見，多有明顯的家族感染史，目前研究表明，患有PU的兒童其HP感染率明顯高于正常人群，兒童發(fā)生的所有PU幾乎都有HP感染[31]。由此可見在中老年人群中，PU的發(fā)病考慮可能是中老年人群生活壓力較大，睡眠不佳，且有長(zhǎng)期吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣，從而導(dǎo)致HP感染后自身胃黏膜調(diào)節(jié)功能減弱，進(jìn)而導(dǎo)致胃酸侵襲胃黏膜所致，而兒童時(shí)期PU的發(fā)生則更有可能與家族性傳染等有關(guān)。

2.3 HP與胃癌

胃癌可發(fā)生于胃的任何部位，半數(shù)以上發(fā)生于胃竇部。胃癌的發(fā)生多見于50歲以上的中老年患者，但是近年胃癌有年輕化趨勢(shì)[36]，青年胃癌病理分型較差，分期較晚，獲得根治性手術(shù)比例較低[37]，死亡率極高。導(dǎo)致胃癌的確切原因尚不清楚，目前已經(jīng)確定了幾個(gè)胃癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素，即高鹽攝入、飲酒和吸煙等。HP已被確定為胃癌的一個(gè)強(qiáng)力危險(xiǎn)因素，大量研究數(shù)據(jù)證實(shí)HP感染人群中胃癌發(fā)生頻率相對(duì)較高，感染HP的人群中，胃癌發(fā)生的頻率為17.4% ，而在胃癌患者中的HP感染率高達(dá)61.14%[38]。兒童時(shí)期胃癌的發(fā)生極為罕見，但不容忽視的是HP感染在兒童時(shí)期發(fā)生容易形成慢性炎癥，長(zhǎng)期發(fā)展亦是胃癌發(fā)生的高危因素，早期針對(duì)HP感染的兒童行根除治療也許有助于降低其在成年后GC的發(fā)生率[31]。

2.4 HP與功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)

消化不良是功能性胃腸疾病之一[39]，是臨床常見疾病， 也是難治疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)D在世界范圍內(nèi)的患病率近30%[40]。FD的主要癥狀不僅有餐后飽脹，還有上腹痛、上腹痛灼燒和早期飽腹感。FD的致病因素包括十二指腸炎癥、胃生理障礙、飲食、心理困擾，以及以HP為代表的感染性病因等。HP相關(guān)性消化不良是否屬于FD，長(zhǎng)期以來一直存在爭(zhēng)議，《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)》[1]認(rèn)為HP感染與FD關(guān)系是密切的，并建議將根除HP作為FD的一線治療，而羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)也將根除HP列為FD的第一治療方法[39]。近年來兒童FD的發(fā)病率也呈比例增加，已接近成人[41]，姚珊珊[42]等研究發(fā)現(xiàn)，在100例被診斷為FD的患兒中HP感染率為60%且顯著高于健康對(duì)照兒童(15%)，可見HP感染也可能是兒童FD的重要致病因素之一。在我國及時(shí)行食管胃十二指腸內(nèi)鏡檢查和HP篩查并予以根除治療仍然被推薦為FD的首要治療方案，由于FD的病理生理學(xué)是多樣的，除了抗HP等藥物治療外，還需要飲食教育和壓力管理等個(gè)體化綜合治療。

2.5 HP與其他消化系統(tǒng)相關(guān)疾病

相比于如前所述HP的毒力因子可造成胃黏膜損傷并進(jìn)一步導(dǎo)致胃部病變的加重，F(xiàn)loch等人針對(duì)特定于MALT淋巴瘤患者的毒株進(jìn)行的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)毒性較弱的HP基因型與這種疾病有關(guān)[43]。HP與胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERD)的關(guān)系也是尚未明確，HP與GERD之間的相互作用是一個(gè)復(fù)雜的問題，HP感染的發(fā)生發(fā)展可能只是GERD病理機(jī)制的其中之一，許多研究強(qiáng)調(diào)這些疾病的共存，HP感染可通過保護(hù)性和侵襲性作用促進(jìn)GERD的發(fā)生。不同部位的胃炎可導(dǎo)致胃酸過多或過少，而胃酸分泌是反流性食管炎病理生理機(jī)制的關(guān)鍵因素，因此對(duì)于胃竇性胃炎和能夠引起胃酸過多的其它胃十二指腸部位疾病，在HP根除后可能改善已存在的GERD[44]。胃外HP感染在文獻(xiàn)中很少報(bào)道，直到今天仍有諸多爭(zhēng)議，特別是膽汁反流性胃炎(Bile reflux gastritis，BRG)。因多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HP在人群中具有較高的感染率，所以理論上合并HP感染的BRG患者具有更加高危的傾向[22]。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)合并HP感染有加重BRG病變的趨勢(shì)[45]，然而也有研究認(rèn)為HP感染合并BRG是兩種單獨(dú)的疾病，兩者間無顯著性影響[46-47]。

2.6 HP與心理社會(huì)因素的關(guān)系

值得注意的是，隨著近年來生活節(jié)奏的加快，人們的心理及情緒變化逐漸明顯，生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式也逐漸引起醫(yī)學(xué)界的重視。而眾所周知的是消化系統(tǒng)的功能主要由植物神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)，所以易受情感因素的影響。嚴(yán)重的心理障礙與消化性潰瘍發(fā)病率的增加有關(guān)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的心理障礙會(huì)導(dǎo)致胃酸分泌過多，進(jìn)而導(dǎo)致潰瘍和其他癥狀，而隨著壓力的減輕胃酸分泌可能減少。PU患者可能具有潰瘍?nèi)烁?，如不成熟、沖動(dòng)、社會(huì)孤立感和疏遠(yuǎn)感。另外有研究發(fā)現(xiàn)HP在應(yīng)激性潰瘍形成中的因果作用是一致的[48]，而引起消化性潰瘍的主要病因即為HP感染，因此不難假設(shè)HP與心理社會(huì)因素之間有復(fù)雜關(guān)系。目前關(guān)于心理社會(huì)因素對(duì)生理參數(shù)影響的研究很少，沒有明確的研究證明心理社會(huì)因素和HP致病之間的因果關(guān)系，而且研究結(jié)果往往相互矛盾，有待進(jìn)一步考究。

2.7 HP與非消化系統(tǒng)疾病

某些血液疾病，如特發(fā)性血小板減少性紫癜、特發(fā)性缺鐵性貧血和維生素B12缺乏癥，都與HP感染有關(guān)。HP感染和神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)系也是目前研究探索的重要領(lǐng)域。此外研究數(shù)據(jù)還發(fā)現(xiàn)HP感染可能會(huì)降低由于中風(fēng)和肺癌病人死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但在被感染的婦女中，子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要進(jìn)一步調(diào)查。

3 小結(jié)

近年來隨著研究不斷深入，經(jīng)濟(jì)、生活條件等的不斷改善，HP感染呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì)，但HP感染情況在我國仍是不容忽視的。如今我們知道HP不僅僅是傳染性疾病，且其可貫穿無癥狀到腫瘤發(fā)生的整個(gè)過程，跨度之大，警示我們要嚴(yán)肅對(duì)待HP感染，針對(duì)不同的人群(幼兒、青少年、中年及老年人群等)予以不同的預(yù)防及治療措施也顯得尤為重要。但目前關(guān)于HP的致病機(jī)制尚未明確，頗為復(fù)雜且具有較多爭(zhēng)議，需要我們不斷地挖掘并發(fā)現(xiàn)個(gè)中規(guī)律。