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      新冠病毒感染合并高血壓病人是否需要停用ACEI/ARB藥物?

      2020-12-23 13:38:22陸冰歐陽曉俊
      實用老年醫(yī)學(xué) 2020年6期
      關(guān)鍵詞:病毒感染類藥物新冠

      陸冰 歐陽曉俊

      根據(jù)WHO發(fā)布的數(shù)據(jù),截至2020年4月22日,新型冠狀病毒(COVID-19)感染疫情已擴(kuò)散至200余個國家和地區(qū),全球確診COVID-19感染的人數(shù)累計超過250萬,引起了全球醫(yī)學(xué)界及民眾的普遍關(guān)注和各國政府的高度重視。

      研究表明,COVID-19通過結(jié)合人體Ⅱ型肺泡細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2(ACE2)入侵[1],而此前對人類造成巨大損失的SARS病毒也是與人的ACE2蛋白結(jié)合。ACE2是于2000年發(fā)現(xiàn)的第一個人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)同源物,在心血管系統(tǒng)高表達(dá),是體內(nèi)血壓主要調(diào)節(jié)軸腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的重要組成元素。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物是當(dāng)前普遍使用的降壓藥物,如培哚普利、福辛普利、依那普利等“普利”類及氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等“沙坦”類。二者都是通過影響RAS發(fā)揮降壓作用。中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)公布的COVID-19感染病死率數(shù)據(jù)表明,死亡的新冠肺炎病例中合并高血壓者比例達(dá)60.9%[2]。高血壓尤其是使用ACEI或ARB類藥物是否增加COVID-19感染風(fēng)險,而感染后是否需要停用此類藥物,引起了大家的廣泛關(guān)注。

      一方觀點(diǎn)認(rèn)為,ACEI/ARB類藥物可以提高肺部ACE2的水平,從而為病毒進(jìn)入人體打開方便之門;另外一方觀點(diǎn)則認(rèn)為這類藥物可抑制激活的RAS,減輕肺部和心血管損傷,應(yīng)該應(yīng)用[3]。

      ACE2蛋白是一類跨膜的糖蛋白,組織分布具有器官特異性,主要表達(dá)于心血管、腎臟、睪丸及胃腸道系統(tǒng),而在卵巢、肺臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及淋巴組織中表達(dá)水平較低。由于ACE2基因定位在X染色體上,這就導(dǎo)致男性的ACE2含量天生比女性少一半。衛(wèi)生部2003年5月20日統(tǒng)計數(shù)字顯示,我國內(nèi)地SARS病例中死亡共294人,其中男性占57.8%,女性占42.2%,男性明顯高于女性。根據(jù)公開數(shù)據(jù)以及多項研究顯示,男性感染和死于COVID-19比例不低于女性。說明ACE2的水平與感染風(fēng)險并不一定呈正相關(guān)。原因可能是ACE2在睪丸細(xì)胞中被確定為蛋白水平的高表達(dá),而在卵巢組織中很少見到ACE2的表達(dá),導(dǎo)致男性在病毒清除方面可能存在滯后,最終是否受感染關(guān)鍵還是得看病毒吸入量、病毒的致病力以及機(jī)體自身的免疫力。

      高血壓病人本身ACE2蛋白的表達(dá)水平下降,ACEI類降壓藥在抑制ACE表達(dá)的同時,也會使ACE2水平反射性增加。Ferrario等[4]給大鼠應(yīng)用ACEI(賴諾普利)和ARB(氯沙坦)類藥物,結(jié)果顯示大鼠血壓下降的同時,ACE2水平分別增高4.7倍和2.8倍。

      有專家認(rèn)為,病毒結(jié)合后ACE2下調(diào),激活RAS,過度刺激AT1受體,導(dǎo)致肺血管通透性增加,從而引起肺損傷加重,此機(jī)制來源于SARS冠狀病毒肺炎的研究,而不是新冠病毒肺炎,兩者是否有同樣作用機(jī)制,目前沒有數(shù)據(jù)證實。也有專家認(rèn)為當(dāng)前現(xiàn)有的研究只能確定病毒感染途徑,并未有證據(jù)證明肺損傷是ACE2下調(diào)激活RAS所致,從影像學(xué)和臨床來看,更支持肺損傷是局部病毒感染導(dǎo)致的免疫反應(yīng)所致[5]。

      那么使用ACEI/ARB之后,肺部和損傷心肌組織中,ACE2水平反饋性表達(dá)上升,這一作用究竟是增加病毒感染機(jī)會,還是有助于減輕肺部或心肌炎癥損傷呢?目前研究結(jié)果認(rèn)為,ACEI/ARB有升高ACE2的風(fēng)險,從而可能導(dǎo)致病毒更容易入侵細(xì)胞。另一方面,ACEI/ARB類藥物可阻斷肺部ACE2的反饋性升高,其改善肺部炎癥的作用可抵消其介導(dǎo)病毒感染的作用,可能是利大于弊的。但是2018年發(fā)表的一篇論文,回顧性分析了539例病毒性肺炎病人的資料,結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院前給予ACEI和他汀類藥物,不能降低病毒性肺炎(非新冠肺炎)病人的死亡率及插管率。很可能類似情況也會出現(xiàn)在新冠肺炎病人中[6]。

      目前爭論的焦點(diǎn)問題是:(1)細(xì)胞表面的ACE2受體與血液中的分解血管緊張素Ⅰ(ANG1)的ACE2酶,是否為同一種蛋白,是不是類似血液中分泌型和細(xì)胞膜表面定型錨的關(guān)系,冠狀病毒Spike蛋白與細(xì)胞膜表面ACE2蛋白結(jié)合后,是否能激活部分ACE2的功能,是否有內(nèi)在擬ACE2活性的作用,還是理解為Spike蛋白與ACE2結(jié)合后只是單純的阻斷ACE2活性,或者理解為只是病毒進(jìn)入細(xì)胞膜的途徑,對ACE2蛋白沒有阻斷或者激活作用。(2)新冠肺炎病人的肺損傷機(jī)制是ACE2下調(diào)激活RAS所致,還是局部病毒感染導(dǎo)致的免疫反應(yīng)所致。(3)COVID-19的研究非常有限,他與SARS病毒的臨床和動物實驗結(jié)果研究能否劃等號尚且存疑。(4)目前缺乏合并新冠肺炎的高血壓病人降壓藥物的數(shù)據(jù),爭論停在理論層面,一些專家共識的推薦是自相矛盾的。

      武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院最新發(fā)表的真實世界的研究結(jié)果似乎解答了部分疑問,他們分析了湖北省9家醫(yī)院的3430例新冠肺炎確診住院病人,其中包括1128例合并高血壓的病人,發(fā)現(xiàn)在高血壓病人中,使用其他降壓藥物組的死亡風(fēng)險是使用ACEI/ARB類降壓藥組的3.3倍。提示高血壓合并新冠肺炎病人中,服用ACEI/ARB藥物沒有在新冠病毒基礎(chǔ)上雪上加霜,反而可能降低此類病人的死亡風(fēng)險[7]。當(dāng)然這只是一個觀察性研究,相信后續(xù)會有更大樣本量的臨床研究及基礎(chǔ)研究跟進(jìn)。

      老年人因免疫功能和抵抗力相對較弱,同時合并多種共病,是COVID-19感染的易感人群和高危易發(fā)人群。因此,對合并有高血壓的新冠病毒感染病人的治療,亟待引起重視。臨床醫(yī)生需要特別關(guān)注此類病人的血壓變化情況,做好基礎(chǔ)血壓管理。筆者認(rèn)為我們應(yīng)該堅持以循證醫(yī)學(xué)理念服務(wù)病人。病理生理學(xué)或藥理學(xué)實驗結(jié)果,與臨床疾病過程相差甚遠(yuǎn),不宜生搬硬套,用來直接指導(dǎo)臨床實踐。本文的建議如下:(1)以往ACEI/ARB對病毒性肺炎的影響,臨床研究結(jié)果文獻(xiàn)有矛盾,尚未看到一致的結(jié)果。對于COVID-19,更無臨床證據(jù)。新冠肺炎合并高血壓病人更換降壓藥物依據(jù)尚不充足。(2)重癥肺炎咳喘伴高血壓者,以往未用過ACEI者不建議首選ACEI;對于長期應(yīng)用ACEI無不良反應(yīng)者,可以不換藥;對于以往用此藥曾懷疑有咳喘不良反應(yīng)者,可以謹(jǐn)慎換藥。(3)已發(fā)生低血壓的新冠肺炎高血壓病人應(yīng)停用降血壓藥物。(4)高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,ACE2減少只是其中一個機(jī)制,仍應(yīng)強(qiáng)調(diào)高血壓病人的個體化治療。(5)非新冠肺炎的其他高血壓病人應(yīng)加強(qiáng)家庭自我血壓監(jiān)測,按醫(yī)囑在醫(yī)生指導(dǎo)下繼續(xù)服藥,不要隨意改變原有治療方案或停用降壓藥物。

      對一個復(fù)雜事物的正確認(rèn)識往往需要經(jīng)過由感性認(rèn)識到理性認(rèn)識、再由理性認(rèn)識回到實踐的兩次飛躍。COVID-19是新發(fā)傳染病,對其認(rèn)識是一個不斷完善的過程,老年醫(yī)學(xué)科醫(yī)師們需密切關(guān)注病人的安全,密切關(guān)注新冠肺炎的預(yù)防和治療研究進(jìn)展,及時對防控策略和臨床診治進(jìn)行更新和完善,為維護(hù)老年人的健康權(quán)益,滿足老年人的醫(yī)療需求而不懈努力!

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