抗抑郁藥物治療帕金森病伴抑郁的研究進(jìn)展

程暢，施梅

帕金森?。≒arkinson’s Disease，PD）是一種神經(jīng)退行性病變，約52%的PD患者伴抑郁（depression in PD，dPD），其中輕度抑郁占22%，重度抑郁占17%，心境惡劣占13%[1]。dPD顯著降低了PD患者的生活質(zhì)量，且治療困難。治療dPD的藥物包括5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-borepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）、三環(huán)類抗抑郁藥物（tricyclic antidepressive agents，TcAs）等。本文檢索了近年的相關(guān)文獻(xiàn)，闡述抗抑郁藥物治療dPD研究的新進(jìn)展。

1 近期應(yīng)用抗抑郁藥物治療dPD的相關(guān)文獻(xiàn)

2012年Richard等[2]在帕羅西汀和文拉法辛治療dPD的研究中發(fā)現(xiàn)，治療12周后，帕羅西汀和文拉法辛組的漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分均優(yōu)于安慰劑組，但有效者（HAMD得分至少降低50%）和緩解者（HAMD得分＜7分）差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；約1/3的患者對抗抑郁藥物沒有反應(yīng)，研究者認(rèn)為這種情況并非獨(dú)有，因?yàn)樵诰窦膊∪巳褐?，通常?huì)有一部分患者對抗抑郁藥物的治療沒有反應(yīng)或只有極小的效果。帕羅西汀和文拉法辛在治療dPD過程中均未加重PD運(yùn)動(dòng)功能病變，且患者對藥物的耐受性較好。Bonuccelli U等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，151例PD患者服用度洛西?。?0 mg/d）持續(xù)12周后，PD相關(guān)的震顫和僵硬癥狀沒有惡化，日常生活及活動(dòng)情況明顯改善，血壓、體重和心電圖沒有變化。HAMD-17、PDQ-39、BDI、CGI-S、PGI-I等量表評分均有顯著改善。研究者認(rèn)為度洛西汀對dPD療效較好，且耐受度良好。而Paumier KL等[4]的研究結(jié)果提示，假設(shè)震顫代表多巴胺能治療效果的目標(biāo)癥狀，在早期接受TcAs（尤其是阿米替林）治療的dPD患者，多巴胺能治療的起效階段明顯延長，患者的震顫癥狀得到較長時(shí)間的緩解。

2013年Liu J等[5]發(fā)表的Meta分析指出，TcAs比SSRIs、普拉克索、硫丙麥角林和SNRIs的療效更好；TcAs、普拉克索、硫丙麥角林和SNRIs比SSRIs的耐受性更高。TcAs可能是dPD患者初始治療的最佳選擇，因?yàn)槠浏熜Ш涂山邮苄灾g最平衡，其次是普拉克索和SNRIs，再次是SSRIs。

2014年鄭江環(huán)[6]的研究發(fā)現(xiàn)，治療2周后，吡貝地爾單用組、吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭聯(lián)用組中，聯(lián)用組的HAMD評分較治療前顯著下降；治療6周后，2組HAMD評分、統(tǒng)一帕金森量表（united Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）評 分 及PDQ-39評分較治療前明顯降低，且聯(lián)用組顯著低于單用組。研究者認(rèn)為早期預(yù)防性給予小劑量艾司西酞普蘭（5 mg，1次/d）可早期控制PD患者輕微抑郁癥狀，也可以改善PD患者整體癥狀。Panisset M等[7]回顧了2006年9月1日至2008年12月31日收治的PD患者1504例，其中471例為雷沙吉蘭、抗抑郁藥物、抗PD藥物聯(lián)用（SSRIs使用率74.5%，抗抑郁藥物平均使用時(shí)間為50.5-53.5周），511例為雷沙吉蘭未加用抗抑郁藥物，525例為抗抑郁藥物、抗PD藥物聯(lián)用（SSRIs使用率77%，抗抑郁藥物平均使用時(shí)間為51.7-80.9周）；均未發(fā)現(xiàn)5-HT毒性綜合征病例。

2015年P(guān)odurgiel SJ等[8]在大鼠四苯喹嗪（tetrabenazine，TBZ）PD病藥理模型應(yīng)用氟西汀的研究中發(fā)現(xiàn)，服用氟西?。?.5 mg/kg、5.0 mg/kg和10.0 mg/kg）會(huì)增加TBZ模型大鼠口腔震顫（下頜顫抖性運(yùn)動(dòng)），并降低大鼠的自由活動(dòng)量。5-羥色胺5-HT2A/2C拮抗劑米安色林（2.5 mg/kg和5.0 mg/kg）與氟西?。?.0 mg/kg）聯(lián)合應(yīng)用可減輕口腔震顫。與這些行為數(shù)據(jù)一致的是，同TBZ模型大鼠單獨(dú)給藥相比，TBZ和氟西汀聯(lián)合給藥降低了大鼠腹外側(cè)新紋狀體的多巴胺組織內(nèi)水平，而TBZ和氟西汀及米安色林聯(lián)合給藥減少了這種影響且使多巴胺組織內(nèi)水平增加。這些數(shù)據(jù)表明，在PD患者中使用SSRI可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)癥狀惡化，其中的一部分因素是通過5-HT2A/2c介導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)加重了多巴胺在組織內(nèi)的耗損。

Paumier KL等[9]的另一項(xiàng)研究表明，在PD大鼠模型中，每日低劑量阿米替林治療足以保護(hù)黑質(zhì)中的多巴胺神經(jīng)元和紋狀體中的纖維免受6-羥多巴胺造成的神經(jīng)毒性損傷。研究還證明慢性阿米替林治療與黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）表達(dá)增加有關(guān)。這項(xiàng)研究雖與抗抑郁治療相關(guān)性不大，但既往的一項(xiàng)Meta分析[10]發(fā)現(xiàn)，假設(shè)震顫代表多巴胺能治療效果的目標(biāo)癥狀，在早期接受TcAs（尤其是阿米替林）治療的dPD患者，多巴胺能治療的起效階段得到了明顯的延長，患者的震顫癥狀得到較長時(shí)間的緩解。這2項(xiàng)研究均提示阿米替林對dPD有較好的療效。

2016年Broen MP等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，文拉法辛或帕羅西汀治療可改善患者的情感、軀體和認(rèn)知這3種癥狀。情感癥狀的治療效果從第4周開始顯現(xiàn)，隨后軀體癥狀（第6周）、認(rèn)知癥狀（第8周）也逐漸改善。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后第12周，情感癥狀緩解最明顯，其次是認(rèn)知癥狀和軀體癥狀。但Hébant B等[12]的個(gè)案分析顯示，1位72歲的男性PD病患在服用左旋多巴/卡比多巴/恩他卡彭100/25/200 mg/d、左旋多巴/卡比多巴緩釋片100/25 mg/d、雷沙吉蘭1 mg/d、羅替戈汀8 mg/d的基礎(chǔ)上加用帕羅西汀20 mg/d、阿普唑侖1 mg/d。隨后患者出現(xiàn)發(fā)熱（38.4℃）、大汗、意識(shí)混亂、過度通氣和四肢長時(shí)間震顫，血細(xì)胞分析提示患者白細(xì)胞水平升高（11 g/L），肌酸磷酸激酶水平升高（1 000 IU/L），患者無感染征象，頭顱CT及胸片也未發(fā)現(xiàn)異常。在停用羅替戈汀、雷沙吉蘭和帕羅西汀，并靜脈注射勞拉西泮（3 mg/d）后，患者明顯好轉(zhuǎn)。研究者推斷帕羅西汀和雷沙吉蘭聯(lián)用可能誘發(fā)5-HT綜合征。

2017年，Zhuo C等[13]的1項(xiàng)綜合了85項(xiàng)近期研究的Meta分析顯示，SSRIs對dPD有顯著的療效，改善患者日常生活和運(yùn)動(dòng)功能，并降低抑郁評分。與其他抗抑郁藥物不同的是，SSRIs類藥物的使用可能與情感冷漠有關(guān)。SNRIs在降低抑郁評分方面較好，沒有明顯的副作用，但對UPDRS評分的改善較差；對SSRIs反應(yīng)較低下的dPD患者，SNRIs或可取代SSRIs來進(jìn)行治療。相比于前2種藥物，TcAs在降低抑郁評分上有一定優(yōu)勢，但它與多巴胺能治療的起始點(diǎn)延遲有關(guān)，也更易導(dǎo)致不良反應(yīng)。但是研究者認(rèn)為本文局限性在于涉及藥物和受試者的樣本量有限，尤其是關(guān)于TcAs和SNRIs。今后需要進(jìn)行更多的臨床藥物對照研究來進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論。

Dallé等[14]采用早期母體分離的方法對大鼠進(jìn)行應(yīng)激和類似抑郁的體征建模。在6-羥多巴胺損傷前，先對母體分離的成年大鼠進(jìn)行氟伏沙明治療30 d。PD建模后采用蔗糖偏好試驗(yàn)和肢體運(yùn)用不對稱試驗(yàn)分別評價(jià)快感缺乏和運(yùn)動(dòng)障礙；采用ELISA法和PCR法測定紋狀組織中脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞因子的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母體分離導(dǎo)致快感缺乏并且加重了6-羥多巴胺對大腦的損害，而氟伏沙明治療減輕了這些損傷。同時(shí)氟伏沙明減輕了大鼠病變紋狀體中的脂質(zhì)過氧化作用，使IL-1β、IL-6、TGF-α的mRNA表達(dá)下調(diào)，使IL-10、TGF-β的mRNA表達(dá)上調(diào)。研究者推測氟伏沙明可能通過促進(jìn)黑質(zhì)的適應(yīng)性改變從而減輕損傷。在大鼠額葉皮質(zhì)中，氟伏沙明引起的適應(yīng)性變化可能與5-HT自身受體和突觸后受體的功能及敏感性有關(guān)。氟伏沙明可能是一種激動(dòng)劑藥物，可以增加神經(jīng)元的張力從而減輕帕金森癥狀。研究者認(rèn)為，氟伏沙明早期治療可通過促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減少腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子的釋放，從而減輕損傷紋狀細(xì)胞神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)。

2 討論

2011年Aarsland D等[15]發(fā)表了較為完善的關(guān)于dPD機(jī)制、診斷、治療的綜述。在抗抑郁藥物的討論中，研究者發(fā)現(xiàn)雖然SSRIs是PD患者中最常用的抗抑郁藥，然而對照臨床試驗(yàn)、系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明這些藥物在治療抑郁癥方面并不比安慰劑有效；而越來越多的證據(jù)表明，SNRIs可能對治療抑郁癥有較大的幫助。隨后幾年的數(shù)個(gè)研究結(jié)果也與此觀點(diǎn)相同。也有部分學(xué)者提出某些TcAs如阿米替林等在治療dPD上的優(yōu)勢，但也有學(xué)者表示在這些實(shí)驗(yàn)的樣本量較小，尚需進(jìn)一步的大樣本量的臨床藥物試驗(yàn)，探討對dPD療效較好的藥物。

近年來關(guān)于dPD抗抑郁藥物的研究點(diǎn)較為分散，多數(shù)是關(guān)于SSRIs，且部分學(xué)者提出抗抑郁藥物特別是SSRIs與PD藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致一些副作用。雖然一項(xiàng)近期的研究[16]顯示，在考慮了重要的混雜因素后發(fā)現(xiàn)，與PD患者應(yīng)用抗抑郁藥物治療依從性好的患者（4219例）相比，不遵從醫(yī)囑患者（1566例）或依從性差的患者（1184例）的死亡率分別高出43%和26%。但關(guān)于抗抑郁藥物在dPD治療上的副作用仍是值得研究的，如抗抑郁藥物是否會(huì)引起dPD患者5-HT毒性綜合征及抗抑郁藥物是否會(huì)加重dPD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀等，都可作為未來藥物研究的側(cè)重點(diǎn)。近期有2項(xiàng)研究提出了關(guān)于抗抑郁藥物可能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)黑質(zhì)神經(jīng)適應(yīng)性的觀點(diǎn)，考慮到PD的發(fā)病機(jī)制可能與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他含色素神經(jīng)元大量變性、丟失所導(dǎo)致的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路變性有關(guān)，關(guān)于dPD抗抑郁藥物的研究可向此方向延伸。