肌少癥危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

黃小江 駱天炯

肌少癥（sarcopenia）是一種與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量、力量降低和（或）伴有相關(guān)軀體功能喪失的臨床綜合征。 2010 年，歐洲老年人肌少癥工作組提出了肌少癥的定義及診斷［1］，將其定義為：在同一種族，同一性別，肌肉質(zhì)量低于年輕人2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為肌少癥；并推薦用握力評(píng)估肌力以及尋常步速評(píng)估軀體功能，并就握力及尋常步速給出了相應(yīng)的截值點(diǎn)。 鑒于人群種族的差異，2014 年亞洲肌少癥工作組也提出類(lèi)似的評(píng)估方法。 由于缺乏更多整體人群的全面數(shù)據(jù)，其診斷方法有待進(jìn)一步修正和完善。 肌少癥與老年人軀體功能受限密切相關(guān)，可導(dǎo)致老年人步態(tài)異常、平衡障礙和失能，增加跌倒、骨折、虛弱及死亡等風(fēng)險(xiǎn)，其危害廣泛。本文就肌少癥危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究綜述如下。

1 肌少癥的危險(xiǎn)因素

1.1 年齡增加 肌少癥的患病率與年齡具有明顯的相關(guān)性。 Yu 等［2］通過(guò)對(duì)年齡≥65 歲的4000 例社區(qū)居住老年人的研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患病率隨年齡增加而增加。 增齡是肌肉質(zhì)量減低的主要危險(xiǎn)因素之一。 研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌質(zhì)量從25 歲左右開(kāi)始下降，包括骨骼肌纖維數(shù)量和體積的降低，并且下降速度逐漸加快［3］。 這是人體多種衰老機(jī)制共同作用導(dǎo)致的，如與衰老相關(guān)的激素減少加速了肌肉質(zhì)量的減低。 同時(shí)，由于老年人是各種慢性消耗性疾病的主要人群，而多數(shù)患慢性疾病老年人的基礎(chǔ)狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀況、運(yùn)動(dòng)功能等均較差，這也不利于肌肉質(zhì)量的維持。 肌少癥的嚴(yán)重程度也與年齡增加呈正相關(guān)，年齡越大，病人的肌肉質(zhì)量、肌力及日常生活能力越差。 因此，加強(qiáng)在高齡人群中肌少癥的篩查是有必要的。

隨著年齡的增長(zhǎng)，女性和男性的肌少癥患病率均顯著增加，但發(fā)病機(jī)制可能存在性別差異。 Tay 等［4］發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致女性肌少癥的發(fā)病率增加更明顯，而血清高肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostatin）則與男性肌少癥的發(fā)病率具有更高的獨(dú)立相關(guān)性。 雖然肌少癥的發(fā)病在兩性中存在差異，但此差異的機(jī)制仍未明確。

1.2 營(yíng)養(yǎng)不良與低BMI 肌少癥的發(fā)病與營(yíng)養(yǎng)不良和蛋白攝入不足顯著相關(guān)。 Pierik 等［5］對(duì)378 例70歲以上病人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，病人處于營(yíng)養(yǎng)不良高危與較低肌肉質(zhì)量顯著相關(guān)，但與肌力無(wú)關(guān)。 Dodds 等［6］認(rèn)為，低BMI 是目前和未來(lái)發(fā)生肌少癥的危險(xiǎn)因素，并提出低BMI 可能是低瘦體質(zhì)量的合理替代指標(biāo)。 但隨著年齡增加，部分老年人體脂比例增加而肌肉質(zhì)量減低，表現(xiàn)為肌少癥性肥胖，即肌少癥與肥胖癥共存于同一個(gè)體。 因此，肌少癥的篩查仍需要參考瘦肌肉體質(zhì)量。作為營(yíng)養(yǎng)攝入的影響因素，口腔狀況不佳（包括天然牙齒數(shù)量、咀嚼能力、口腔運(yùn)動(dòng)技能、舌頭壓力以及進(jìn)食和吞咽方面的綜合評(píng)估）預(yù)示未來(lái)發(fā)生虛弱的危險(xiǎn)性增加；而肌少癥作為向虛弱發(fā)展的中間狀態(tài)，其患病概率亦增加［7］。

肌少癥的發(fā)病與骨骼肌蛋白代謝平衡被破壞有關(guān)。 研究表明，增加優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入可改善肌少癥病人的預(yù)后，適當(dāng)增加亮氨酸、谷氨酰胺的攝入可有效治療肌少癥，增加肌肉質(zhì)量比例和肌力［8］。 亮氨酸具有強(qiáng)烈的促胰島素特性，能促進(jìn)肌肉蛋白合成并減少蛋白分解。 補(bǔ)充β-羥基-β-甲基丁酸對(duì)年齡相關(guān)的肌少癥以及其他合并癥引起的肌肉質(zhì)量和（或）力量下降均有一定改善作用。 補(bǔ)充維生素D（VitD）亦可通過(guò)調(diào)節(jié)骨代謝進(jìn)而改善骨骼肌狀態(tài)［9］。

1.3 生活方式

1.3.1 缺乏運(yùn)動(dòng)：缺乏運(yùn)動(dòng)是肌少癥最主要的危險(xiǎn)因素之一。 Reid 等［10］發(fā)現(xiàn)，在社區(qū)居住的老年人中，久坐的時(shí)間與較低的瘦體質(zhì)量明顯相關(guān)，而久坐期間更頻繁的休息則與前期肌少癥的較低患病率相關(guān)。 與身體活動(dòng)頻繁者相比，久坐不動(dòng)的病人肌纖維質(zhì)量和肌力的下降更為明顯。 一項(xiàng)對(duì)日本人群的橫斷面研究顯示，中年時(shí)的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣與老年期的握力、步行速度和單腿站立時(shí)間呈顯著正相關(guān)［11］。 此研究表明，中年的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣是老年肌少癥的保護(hù)性因素，可以有效維持老年人的肌肉力量和軀體功能。 因此，定期鍛煉是改善肌少癥和軀體功能狀態(tài)以及持續(xù)性預(yù)防老年人虛弱的有效策略。

1.3.2 長(zhǎng)期酗酒與吸煙：長(zhǎng)期酗酒與吸煙均被認(rèn)為與肌少癥的發(fā)病有關(guān)。 韓國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在65 歲以上的老人中，長(zhǎng)期飲酒與吸煙是肌少癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素［12］。 在韓國(guó)老年女性中，每周1 次以上暴飲者的肌少癥患病率比社交飲酒者高3.9 倍。 一方面，乙醇及其代謝產(chǎn)物可直接導(dǎo)致毒性作用，增加自噬，導(dǎo)致肌細(xì)胞變小。 另一方面，長(zhǎng)期飲酒的病人易出現(xiàn)總能量攝入不足，并且乙醇代謝會(huì)影響脂質(zhì)和維生素的吸收，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。 長(zhǎng)期吸煙史與老年人肌少癥的增加亦存在關(guān)聯(lián)，其機(jī)制可能與吸煙導(dǎo)致慢性呼吸道疾病及肺功能減退有關(guān)。

1.3.3 低睡眠質(zhì)量：針對(duì)915 例中年人（45 ～65 歲）的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期晚睡和低睡眠質(zhì)量是骨量減少和肌少癥的危險(xiǎn)因素。 睡眠持續(xù)時(shí)間和睡眠質(zhì)量的降低、晝夜節(jié)律改變以及睡眠障礙頻率的增加可促進(jìn)肌肉蛋白水解，改變身體組成比例并增加胰島素抵抗，所有這些因素都與肌少癥的發(fā)生具有相關(guān)性［13］。 睡眠時(shí)間和質(zhì)量的降低不僅促進(jìn)蛋白分解及肌肉質(zhì)量的下降，同時(shí)還一定程度地保留脂肪組織，此過(guò)程與激素分泌的晝夜節(jié)律被破壞有關(guān)。 睡眠持續(xù)時(shí)間和肌少癥之間的關(guān)聯(lián)在老年人中呈現(xiàn)U 形相關(guān)性，與睡眠時(shí)間6～8 h 的老年人相比，睡眠時(shí)間＜6 h 以及≥8 h的老年人患肌少癥的可能性均增加［14］。

1.4 長(zhǎng)期慢性疾病史 多種慢性疾病如DM、慢性腎臟病、心肺功能不全及腫瘤等均可導(dǎo)致肌少癥的患病增加。

1.4.1 DM 及血脂代謝異常：目前認(rèn)為DM 和肌少癥具有共病關(guān)系，DM 病程越長(zhǎng)，肌少癥的患病增加，高血糖是年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和功能減退的危險(xiǎn)因素［15］。 高水平的hs-CRP 和TC 亦是肌少癥的重要危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與炎癥因子刺激和氧化應(yīng)激相關(guān)［16］。

1.4.2 慢性腎臟?。涸诜峭肝鲆蕾?lài)性慢性腎病病人中，肌少癥的患病率很高，利尿劑的使用，尤其是袢利尿劑，被認(rèn)為是肌少癥的危險(xiǎn)因素［17］。 在持續(xù)性血液透析病人中，肌少癥患病率同樣較高，而透析持續(xù)時(shí)間、合并糖尿病、血磷水平和營(yíng)養(yǎng)不良均使肌少癥的患病率不同程度地增加［18］。

1.4.3 心、肺功能不全及腫瘤：心、肺功能不全亦增加肌少癥患病率。 在心力衰竭病人中，其連續(xù)性消耗導(dǎo)致骨骼肌蛋白的丟失先于脂肪組織出現(xiàn)，增加肌少癥的發(fā)病，并且可能從肌少癥發(fā)展到惡病質(zhì)［19］。 在早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后病人中，阻塞性通氣障礙（FEV1%＜70%）是骨骼肌損失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［20］。 此外，惡性腫瘤也可長(zhǎng)期慢性消耗機(jī)體能量，而并發(fā)感染、蛋白代謝障礙、營(yíng)養(yǎng)不良、惡病質(zhì)等均可在一定程度上導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生及發(fā)展。

亦有研究顯示，多重用藥與肌少癥的患病增加有關(guān)，這也可間接表明多種慢病共存是肌少癥的不利因素［21］。

2 肌少癥的發(fā)病機(jī)制

骨骼肌由多種類(lèi)型的細(xì)胞組成，包括肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和結(jié)締組織等。目前關(guān)于肌少癥發(fā)病機(jī)制的研究主要涉及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化、骨骼肌蛋白合成分解失衡、氧化應(yīng)激與線粒體功能紊亂、炎癥因子與胰島素抵抗、激素水平的改變、細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)失衡、基因與遺傳等方面，而這些因素、途徑又相互影響，導(dǎo)致肌量和（或）肌力不同程度地下降，最終發(fā)展為肌少癥。

肌少癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前暫無(wú)明確的占主導(dǎo)地位的致病機(jī)制，相關(guān)研究主要包括以下幾個(gè)方面。

2.1 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化 骨骼肌減少的主要機(jī)制之一可能是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失。 運(yùn)動(dòng)單元由單個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和與其連接的所有肌纖維組成，如果失去了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，則去神經(jīng)支配的肌纖維連接到存活的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并接受神經(jīng)再支配。 衰老過(guò)程中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突的可塑性降低，這可能導(dǎo)致神經(jīng)再支配過(guò)程失敗［22］，出現(xiàn)肌纖維去神經(jīng)樣改變，主要表現(xiàn)為肌纖維萎縮和數(shù)量減少、脂肪浸潤(rùn)以及肌纖維再生狀況欠佳，而這可能進(jìn)一步導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

2.2 骨骼肌蛋白合成與分解代謝失衡 骨骼肌中肌纖維主要由蛋白質(zhì)組成，蛋白質(zhì)合成與分解處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體代謝以蛋白質(zhì)分解代謝為主時(shí)，可出現(xiàn)負(fù)氮平衡。 蛋白質(zhì)與氨基酸攝入的增加或減少可改變衰老過(guò)程中骨骼肌蛋白的磷酸化，影響相關(guān)基因的表達(dá)與蛋白的修飾［23］。 在細(xì)胞內(nèi)水平，表現(xiàn)為肌肉蛋白翻譯后修飾的質(zhì)量變化以及線粒體和肌漿網(wǎng)蛋白表達(dá)之間協(xié)調(diào)控制的喪失。 肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成與降解的重要場(chǎng)所，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)和代謝調(diào)節(jié)異?？赡軐?dǎo)致機(jī)體負(fù)氮平衡，甚至進(jìn)一步發(fā)展為肌少癥。 例如，在慢性腎病尿毒癥中，毒素累積對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)的影響是肌少癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一［24］。

2.3 激素水平變化

2.3.1 生長(zhǎng)激素GH：GH 分泌的喪失是老年人肌少癥的重要原因。 GH 與肌少癥相關(guān)的作用機(jī)制主要有：線粒體生物發(fā)生途徑的改變，氧化應(yīng)激的增加和蛋白質(zhì)合成與分解平衡的改變。 GH 可促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）水平增加，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成與脂肪分解，降低與年齡相關(guān)的氧化損傷和抗氧化酶的誘導(dǎo)［25］。

2.3.2 雄激素：隨著衰老，雄激素水平下降導(dǎo)致骨骼肌蛋白合成減少，可能是肌少癥發(fā)病機(jī)制之一。 睪酮可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氨基酸的再利用，進(jìn)而通過(guò)促進(jìn)蛋白合成增加肌肉質(zhì)量。 雄激素可刺激肌衛(wèi)星細(xì)胞的有絲分裂活性，還通過(guò)增加IGF-1 表達(dá)影響肌肉肥大，此過(guò)程依賴(lài)于Erk 和哺乳動(dòng)物雷帕霉素信號(hào)通路的靶點(diǎn)［26］。

2.3.3 雌激素：肌肉質(zhì)量與女性血漿雌酮和雌二醇水平相關(guān)，但雌激素水平降低對(duì)肌肉質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響的機(jī)制尚不清楚。 目前認(rèn)為雌激素濃度降低可能與促炎細(xì)胞因子如TNF-α或IL-6 的增加有關(guān)，進(jìn)而影響肌肉質(zhì)量［27］。 此外，骨骼肌胞膜、胞質(zhì)和核膜均有雌激素β受體，雌激素可能對(duì)肌肉質(zhì)量有直接影響，需要進(jìn)一步研究。

2.3.4 VitD 和甲狀旁腺激素（PTH）：血清低VitD 和高PTH 是肌少癥的決定因素之一。 一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，較低VitD 和較高PTH 水平均會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和肌力下降，增加老年人肌少癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，高PTH是肌少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，VitD 和PTH 之間的平衡被認(rèn)為是肌肉力量的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［28］。 這些影響可能與肌細(xì)胞鈣處理和基因組表達(dá)相關(guān)。

此外，甲狀腺激素（TH）水平的改變對(duì)肌少癥亦有影響［29］，該激素參與骨骼肌的收縮功能、代謝與肌肉再生等過(guò)程。

2.4 炎癥因子與胰島素抵抗 隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體會(huì)發(fā)生慢性低水平全身炎癥反應(yīng)，炎癥往往是細(xì)胞和機(jī)體衰老的伴隨反應(yīng)。 并且機(jī)體脂肪組織的增加和活化導(dǎo)致促炎性巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的積累以及各種脂肪因子的失調(diào)，表現(xiàn)為抗炎細(xì)胞因子減少，而促炎分子如瘦素（leptin）、TNF-α、IL-1 和IL-6 水平則增加。在老年人中，血清炎癥因子水平升高與衰老誘導(dǎo)的骨骼肌質(zhì)量和肌力強(qiáng)度降低密切相關(guān)［30］。 高水平的IL-6 可抑制IGF-1 對(duì)肌肉組織合成代謝的促進(jìn)。 炎癥因子可通過(guò)上調(diào)肌肉生長(zhǎng)抑制素、肌肉萎縮蛋白和Fbox-1（Atrogin-1）等的表達(dá)，抑制肌肉蛋白質(zhì)的合成并加速其分解，促進(jìn)骨骼肌消耗［31］。

胰島素抵抗是肌少癥發(fā)病的機(jī)制之一。 胰島素不僅具有降低血糖的功能，還可加速肌纖維蛋白合成。骨骼肌是體內(nèi)最大的胰島素敏感組織，胰島素抵抗不利于肌細(xì)胞糖原代謝與蛋白質(zhì)合成。 同時(shí)低肌肉質(zhì)量可導(dǎo)致葡萄糖處理能力進(jìn)一步降低，形成惡性循環(huán)。此外，胰島素抵抗可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣攝取減少，進(jìn)而影響肌肉收縮功能。

2.5 細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)失衡 肌肉衍生的細(xì)胞因子，包括肌肉生長(zhǎng)抑制素、IL-6、鳶尾素（irisin）以及其他因子，這些細(xì)胞因子介導(dǎo)肌肉與包括骨骼、脂肪和肝臟等在內(nèi)的其他組織之間的相關(guān)生物效應(yīng)。 正常肌肉質(zhì)量和功能的維持依賴(lài)于肌肉生長(zhǎng)各正負(fù)向調(diào)節(jié)因子之間的動(dòng)態(tài)平衡［32］，當(dāng)這種平衡向肌肉生長(zhǎng)抑制方向轉(zhuǎn)變時(shí)，往往伴隨著與年齡依賴(lài)性神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）功能障礙相關(guān)的C-末端集聚蛋白片段（CAF）以及骨骼肌特異性肌鈣蛋白T（sTnT）的表達(dá)增加，這是機(jī)械收縮的關(guān)鍵組成部分。 CAF 的增加導(dǎo)致肌肉功能障礙，sTnT 的增加導(dǎo)致收縮不足，這些因素是肌少癥的關(guān)鍵誘因。

2.6 氧化應(yīng)激與線粒體功能紊亂 機(jī)體內(nèi)存在持續(xù)產(chǎn)生的少量活性氧簇（ROS），同時(shí)此過(guò)程又受到抗氧化系統(tǒng)的抑制，當(dāng)此平衡被破壞，ROS 過(guò)量產(chǎn)生的損傷是不可逆的，導(dǎo)致氧化還原穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑受損。 肌少癥最常見(jiàn)的特征是肌纖維直徑和肌球蛋白重鏈水平降低，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和ROS增加［33］。 線粒體則是肌組織中ROS 的主要來(lái)源，肌少癥中組織ROS 生成增多可能與衰老過(guò)程中電子傳遞鏈的功能障礙相關(guān)。 隨著年齡增加，線粒體功能減低，導(dǎo)致肌肉的生物能量衰竭，靜息與最大耗氧量下降，肌肉疲勞性增加；同時(shí)線粒體功能紊亂導(dǎo)致供能減少，機(jī)體負(fù)氮平衡和肌組織蛋白分解增加。 氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙也可導(dǎo)致DNA 片段化程度增加，進(jìn)一步影響肌細(xì)胞凋亡和再生過(guò)程的平衡，肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化與增殖減少，進(jìn)而導(dǎo)致肌少癥。

2.7 基因與遺傳因素 遺傳因素對(duì)肌少癥發(fā)生及預(yù)后的影響亦同樣重要。 肌肉質(zhì)量和肌力是肌少癥的兩種最常識(shí)別和用于遺傳研究的風(fēng)險(xiǎn)表型，肌肉大小和肌肉力量均具有遺傳特性。

目前肌少癥表型關(guān)聯(lián)研究主要涉及的候選基因包括VDR、AR、CNTF、MSTN（GDF8）、IGF、ACE、ACTN3等［34］。 MSTN 基因是由連鎖研究、關(guān)聯(lián)研究和表達(dá)研究一致性支持的骨骼肌表型變異的強(qiáng)有力因素。IGF-1和IL-6 基因是潛在的重要基因，由連鎖和關(guān)聯(lián)研究的證據(jù)支持。 Mettl21c 可能通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB 信號(hào)通路發(fā)揮其骨骼—肌肉多效應(yīng)功能，對(duì)于骨骼和肌肉的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。 在表觀遺傳學(xué)方面，一些miRNA 在調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)上起著重要作用，已經(jīng)成為骨骼肌的質(zhì)量和功能維持的重要調(diào)節(jié)劑［35］。

遺傳變異解釋了骨骼肌表型中很大一部分的個(gè)體間變異，但目前尚無(wú)明確證據(jù)支持某基因型會(huì)加速肌肉質(zhì)量或肌力的衰減。 并且，遺傳規(guī)律的研究是復(fù)雜的，肌肉性狀的遺傳分析目前仍處于起步階段，將來(lái)研究需進(jìn)一步明確肌少癥或相關(guān)的骨骼肌表型的基因座與標(biāo)記之間的遺傳連鎖。

3 小結(jié)

總體來(lái)看，肌少癥發(fā)病的相關(guān)影響因素較多，并且部分因素具有與肌少癥相互影響的共病關(guān)系；肌少癥發(fā)病的分子機(jī)制復(fù)雜，與多個(gè)因素的綜合影響相關(guān)，包括慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、代謝失衡、細(xì)胞凋亡等。目前關(guān)于肌少癥的詳細(xì)研究數(shù)據(jù)尚缺乏，尤其是亞洲人群的參數(shù)仍需不斷完善，關(guān)于其危害和治療方案也需要更多的探索。 明確肌少癥相關(guān)危險(xiǎn)因素，可以完善肌少癥的診斷程序，對(duì)肌少癥的篩查和早期預(yù)防是極其重要的。 同時(shí)其發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步明確，對(duì)老年人群和部分慢病病人的健康及肌少癥的防治工作也將有相當(dāng)大的裨益。