預(yù)測(cè)自發(fā)性腦出血預(yù)后的影像學(xué)因素研究新進(jìn)展

儲(chǔ)露露，徐沙貝，唐洲平

腦出血（intracranial hemorrhage，ICH）約占所有腦卒中的20%，常導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾或死亡，其1個(gè)月死亡率約為40%，1 年內(nèi)死亡率約為54%，僅12%～39%的患者達(dá)到長(zhǎng)期的功能獨(dú)立[1,2]。早期判斷ICH 患者的預(yù)后有重要的臨床意義。本文擬對(duì)ICH 的影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析，對(duì)血腫擴(kuò)大、各種CT 征象、血腫周?chē)[、腦小血管病等與ICH預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 血腫擴(kuò)大與ICH預(yù)后

血腫擴(kuò)大在ICH患者中極其常見(jiàn)，早期血腫擴(kuò)大定義為重復(fù)CT掃描時(shí)血腫體積絕對(duì)增加比例＞33%或絕對(duì)體積增加6～12.5 mL。已有研究證明血腫擴(kuò)大是ICH 不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[3,4]。血腫擴(kuò)大通常發(fā)生在ICH 的極早期[2,5]，26%明顯的血腫擴(kuò)大發(fā)生在基線掃描～1 h CT掃描，只有12%發(fā)生在1 h～20 h CT 掃描。影響血腫擴(kuò)大的影像學(xué)因素主要有以下幾個(gè)方面：

1.1 CT掃描時(shí)間

ICH和CT掃描之間的較短時(shí)間可預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大。研究表明，血腫擴(kuò)大一般發(fā)生在ICH 后24 h內(nèi)，大多發(fā)生在ICH 發(fā)病6 h 內(nèi)，CT 掃描在ICH 后超過(guò)6 h 進(jìn)行可能會(huì)錯(cuò)過(guò)已經(jīng)發(fā)生的血腫擴(kuò)大[6]。其他研究也發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大可發(fā)生在更晚時(shí)間甚至在24 h 內(nèi)出現(xiàn)，且血腫擴(kuò)大是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，不僅是原破裂血管的出血，由于血腫周?chē)鷧^(qū)域的占位效應(yīng)可能導(dǎo)致多個(gè)血管二次破裂，出現(xiàn)反復(fù)出血[7]。

1.2 CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）點(diǎn)征

CTA 點(diǎn)征是血腫擴(kuò)大的有效影像學(xué)標(biāo)記[4]。Zheng J 等[4]研究發(fā)現(xiàn)CTA 點(diǎn)征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感性和特異性（63.4%和87.1%）高于島征（46.3%和88.7%)，兩 者ROC 曲 線 下 面 積 分 別 為0.753 和0.675。

1.3 腦室出血

有腦室出血的患者早期血腫擴(kuò)大發(fā)生率高于不伴腦室出血患者[8,9]，相關(guān)機(jī)制為腦室出血易激活促炎因子，同時(shí)伴有系統(tǒng)和局部的穩(wěn)態(tài)/纖溶狀態(tài)改變[9]。He G N等[10]發(fā)現(xiàn)遲發(fā)的腦室出血可獨(dú)立預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大。

1.4 血腫周?chē)[

腦出血急性期外周水腫增長(zhǎng)和血腫擴(kuò)大密切相關(guān)[8]，Murthy 等[11]通過(guò)測(cè)量ICH 患者72 h 的血腫周?chē)[擴(kuò)大率發(fā)現(xiàn)，在不良預(yù)后的患者中，血腫周?chē)[的擴(kuò)大率是較好預(yù)后患者的3倍。

2 CT征象與ICH預(yù)后

2.1 CTA點(diǎn)征

點(diǎn)征的定義為：血腫內(nèi)有1個(gè)或1個(gè)以上的增強(qiáng)點(diǎn)；亨氏單位＞120；與血腫周?chē)难芟到y(tǒng)分離[4]。CTA 點(diǎn)征包括起始相（first-pass CTA，fpCTA）和延遲相（delayed CTA，dCTA）[12]，fpCTA 為造影劑注入后10～15 s時(shí)獲得的CT成像，dCTA為起始相掃描后大約60 s 的延遲對(duì)比后CT 成像，沒(méi)有注射新的造影劑。fpCTA或dCTA上的點(diǎn)征均可預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大和不良預(yù)后，且將fpCTA與dCTA聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，血腫擴(kuò)大、住院死亡率和不良預(yù)后的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值均提高。研究顯示，點(diǎn)征和混雜征都可預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大，但點(diǎn)征準(zhǔn)確性更高[13]。CTA點(diǎn)征是一種獨(dú)立的血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)指標(biāo)，可能成為指導(dǎo)臨床治療和臨床研究的重要工具。

2.2 碘征

Fan F等[14]運(yùn)用寶石光譜特定成像（GSI）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)碘征可以很好的預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大和不良預(yù)后。GSI 可通過(guò)單色成像直接將碘從血液中分離出來(lái)，反映碘濃度[15-17]。具體機(jī)制包括：GSI技術(shù)采用單源雙能掃描儀和快速kVp 切換系統(tǒng)，可有效分離碘、鈣和血液等物質(zhì)，在基于碘的影像圖像上，抑制血腫密度，可觀察早期碘造影劑外溢。GSI 有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：可以發(fā)現(xiàn)更早期的外滲病灶；與CTA相比，需要時(shí)間更少；輻射量更低。碘征主要定義為：在基于碘的分解圖像上，在血腫內(nèi)出現(xiàn)至少1個(gè)任何大小和形態(tài)的增強(qiáng)點(diǎn)，評(píng)估主要靠視覺(jué)判斷，臨床醫(yī)生稍加訓(xùn)練即可掌握；局部碘濃度＞7.82 100μg/mL；和ICH周?chē)恼；虍惓Ｑ芟到y(tǒng)不連續(xù)。GSI中碘征的存在表示血腫密度不均，提示微血管破裂，碘征與CTA點(diǎn)征相比，預(yù)測(cè)HE的準(zhǔn)確率更高（85.7%vs.75.8%）。

2.3 混雜征

非增強(qiáng)CT上的混雜征由混合CT密度的血液成分組成，是判斷血腫不均勻的良好指標(biāo)，與3個(gè)月的不良功能預(yù)后有關(guān)[18]。混雜征定義為：在1 個(gè)血腫內(nèi)有2 種密度的成份混合；2 種成份界限明顯，肉眼容易識(shí)別；血腫2個(gè)密度區(qū)之間至少應(yīng)有18個(gè)亨氏單位差異；稍低密度區(qū)域未被高密度區(qū)包裹[19]。行基線CT時(shí)間和初始血腫體積的差異可能會(huì)影響混雜征預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[13]。

2.4 黑洞征

黑洞征定義為：相對(duì)低密度區(qū)域（黑洞）被包裹在高密度的血腫內(nèi)；黑洞可以是圓形、橢圓形或桿狀，但與相鄰的腦組織不相連；相對(duì)低密度區(qū)域應(yīng)具有可識(shí)別的邊界；血腫2個(gè)密度區(qū)之間至少應(yīng)有28 個(gè)亨氏單位差異[20]。Li Q 等[21]發(fā)現(xiàn)，黑洞征與ICH后3個(gè)月不良預(yù)后有關(guān)，且CT黑洞征出現(xiàn)為活動(dòng)性出血的結(jié)果。

2.5 島征

島征是一種形狀極不規(guī)則的特殊血腫，與ICH患者的早期血腫擴(kuò)大和不良功能預(yù)后相關(guān)[22]。島征被定義為：3 個(gè)分散的小血腫，均與主血腫分離；4個(gè)小血腫，其中部分或全部可能與主血腫相連，分離的小血腫（分離的島征）可以是圓形或橢圓形，與主血腫分離；與主血腫（相連的島征）相連的小血腫應(yīng)該是泡狀或芽狀，但不能呈分葉狀[23]。

2.6 衛(wèi)星征

衛(wèi)星征定義：1個(gè)小的（最大的橫向直徑＜10 mm）出血，與主血腫完全分離，至少在一個(gè)軸向切面上可以看到；衛(wèi)星血腫和主血腫之間的最短距離為1～20 mm，不包括腦室出血和蛛網(wǎng)膜下出血[24]。研究發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星征可獨(dú)立預(yù)測(cè)ICH患者不良預(yù)后和血腫擴(kuò)大，可能機(jī)制為衛(wèi)星征可以反映自發(fā)性ICH血腫周?chē)∽兊某鲅赞D(zhuǎn)化，可能導(dǎo)致血腫擴(kuò)大；同時(shí)衛(wèi)星征與更大的血腫體積、腦室出血體積、幕上位置血腫有關(guān)，上述因素均與血腫擴(kuò)大有關(guān)[25]。

3 血腫周?chē)[（perihematomal edema，PHE）與ICH預(yù)后

水腫的形成經(jīng)歷幾個(gè)階段：超急性期（最初幾小時(shí)）包括跨內(nèi)皮滲透壓、血塊收縮和細(xì)胞毒性水腫；急性期（第1 天）包括凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、凝血酶的產(chǎn)生和炎癥的激活；亞急性期（發(fā)病后72 h 左右）涉及紅細(xì)胞裂解和血紅蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[26]。超急性期，導(dǎo)致早期PHE的病理生理過(guò)程與血液成份有關(guān)。血漿蛋白外滲可快速地增加間質(zhì)滲透壓，誘導(dǎo)PHE 快速發(fā)展、血管外凝血和纖維蛋白沉積[26]。Na+和CL-的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)引起的細(xì)胞毒性水腫在ICH后早期也會(huì)增加[27]；在數(shù)小時(shí)內(nèi)，隨之而來(lái)的細(xì)胞毒性水腫導(dǎo)致了跨內(nèi)皮細(xì)胞、經(jīng)血腦屏障的滲透壓梯度。早期細(xì)胞毒性水腫涉及的機(jī)制還包括細(xì)胞外神經(jīng)毒素的積累，如谷氨酸，與遠(yuǎn)期線粒體和鈉泵衰竭有關(guān)[28]。急性期，遲發(fā)性水腫的形成可能是由神經(jīng)炎癥和紅細(xì)胞溶解引起的，其介導(dǎo)因素包括局部和全身的化學(xué)趨化因子上調(diào)、補(bǔ)體系統(tǒng)激活以及凝血酶和血紅蛋白副產(chǎn)物的釋放[29]。炎癥介質(zhì)通過(guò)活化的白細(xì)胞和通過(guò)激活的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 產(chǎn)生趨化因子加重ICH 后早期PHE[30]。中性粒細(xì)胞還通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞毒性分子如促炎因子、活性氧自由基和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）參與PHE 的發(fā)展[31]。補(bǔ)體可通過(guò)膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）的形成和隨后的促炎癥反應(yīng)來(lái)加重腦損傷。ICH模型中MAC 的形成導(dǎo)致紅細(xì)胞裂解，與PHE 的形成有關(guān)[29]。MAC的介入也可能發(fā)生在神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞中，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡、細(xì)胞毒性水腫、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血腦屏障滲透性增加。MMPs 是一類(lèi)參與細(xì)胞外基質(zhì)重組的蛋白水解酶，尤其是MMP-9和MMP-2可降解細(xì)胞壁基底膜的主要成分并破壞血腦屏障[32]。有研究表明，幕上ICH患者的MMP-9水平在24 h內(nèi)升高，且MMP-9濃度與深部ICH患者的PHE體積呈正相關(guān)[32]。亞急性期，凝血酶和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)在ICH后急性水腫形成中起重要作用，凝血酶抑制劑可顯著減少水腫形成[26]。一項(xiàng)大型臨床研究發(fā)現(xiàn)72 h 的PHE 增長(zhǎng)率是ICH 的死亡率和不良功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，且與之前研究的PHE 指標(biāo)相比，PHE 增長(zhǎng)率和72 h后的PHE絕對(duì)增長(zhǎng)值是僅有的2項(xiàng)與死亡率和不良相關(guān)預(yù)后有關(guān)的指標(biāo)[33]。而B(niǎo)astian等[34]指出，由于PHE體積在發(fā)病后8～12 d才可能達(dá)到峰值，因此僅分析PHE 發(fā)病后72 h 的變化可能會(huì)得到有限的結(jié)果，他們提出峰值PHE是ICH患者90 d預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，且峰值PHE 與年齡、血腫體積、最初第3天的PHE升高以及炎癥指標(biāo)有關(guān)。

4 腦小血管病與ICH預(yù)后

腦小血管病與ICH預(yù)后之間關(guān)系目前尚有爭(zhēng)議，目前研究較多的為微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、腦白質(zhì)病、腦萎縮、腔梗死與ICH預(yù)后的關(guān)系。

4.1 CMBs

CMBs 是局灶性含鐵血黃素沉積導(dǎo)致小血管損傷，可作為血管病變的標(biāo)志，一般在梯度回波序列或者磁敏感加權(quán)磁共振上觀察到。在組織病理學(xué)上，最常見(jiàn)的2 種潛在的小血管損傷是高血壓血管病和腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）[35]。CMBs與血腫擴(kuò)大之間關(guān)系的研究眾說(shuō)紛紜，意見(jiàn)不一[36-38]。有學(xué)者提出，在ICH 患者中，大量的CMBs（CMBs 數(shù)＞10 個(gè)）會(huì)增加血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)[36]；而Ashkan 等[39]研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有CMBs的患者3個(gè)月的死亡率和致殘率風(fēng)險(xiǎn)更高，并且CMBs患者血腫擴(kuò)大的發(fā)生率與無(wú)CMBs患者相似。一方面，更嚴(yán)重的CSVD表示血管脆性更差，在ICH后繼續(xù)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高[37,38]；另一方面，腦CMB數(shù)量越多，血管壁越厚，越能抵抗在血腫擴(kuò)大時(shí)，血腫周?chē)鷻C(jī)械剪切應(yīng)力所繼發(fā)的血管破裂，限制血腫擴(kuò)大[40]。

4.2 腦萎縮、腦白質(zhì)病、腔隙性腦梗死

腦萎縮、腦白質(zhì)病與ICH 預(yù)后的研究較少。在對(duì)INTERACT2 研究中的急性ICH 患者分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重腦白質(zhì)病和腦萎縮與腦出血后90 d死亡或重大殘疾相關(guān)，而腔隙性腦梗死與ICH 預(yù)后無(wú)關(guān)[41]。其他研究也發(fā)現(xiàn)，腦萎縮是自發(fā)性幕上ICH 后不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是因?yàn)樵谟心X萎縮的ICH 患者中，之前存在腦損傷，會(huì)引發(fā)退行性病變，如癡呆或皮質(zhì)下血管性腦病，遠(yuǎn)期預(yù)后不良[42]。磁共振上腦白質(zhì)疏松可分為腦室周?chē)踪|(zhì)疏松和深部白質(zhì)疏松，與深部腦白質(zhì)疏松相比，腦室周?chē)踪|(zhì)疏松程度與ICH 不良預(yù)后的相關(guān)性更大[43]，可能因?yàn)榭拷X室的白質(zhì)中含有膽堿能纖維，這些纖維一直延伸到大腦皮質(zhì)，也含有很多與遠(yuǎn)處皮質(zhì)連接的纖維；而皮質(zhì)下深部白質(zhì)中含有更多的U型纖維，或短的聯(lián)系纖維，連接鄰近的腦回。上行的腦室周?chē)踪|(zhì)通路的中斷可能會(huì)相對(duì)較多地干擾認(rèn)知功能，導(dǎo)致不良預(yù)后。Marek等[44]發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病和腔隙性腦梗死與初始血腫體積、血腫擴(kuò)大或腦室出血無(wú)關(guān)，兩者可獨(dú)立影響ICH患者功能預(yù)后，但似乎不會(huì)直接導(dǎo)致死亡。

ICH 是一種致死率和致殘率極高的疾病，臨床醫(yī)師應(yīng)高度關(guān)注患者影像學(xué)表現(xiàn)，及時(shí)告知患者家屬相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并采取相應(yīng)的藥物治療措施，必要時(shí)需采取手術(shù)治療，降低患者死亡率。